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來源丨iMedicines等

2023年1月13日，西湖大學施一公、黃高興宇及曾超共同通訊在Current Opinion in Structural Biology??在線發表題為“Structure of the nuclear pore complex goes atomic”?的綜述文章，該綜述總結了最近在破譯NPC分子細節方面的進展，這些進展在快速發展的冷凍電鏡技術、X射線晶體學和機器學習支持的結構預測方面得到了極大的進展。

最近在冷凍電鏡(cryo-EM)重建、機器學習支持的結構預測和生化重建方面的突破結合起來，以前所未有的精度生成了NPC的分子模型。此外，在細胞冷凍電子斷層掃描(cryo-ET)結構揭示了NPC的實質性結構動力學。這些進步使NPC大的組織原則和職能更加清晰。

另外，2023年1月2日，西湖大學施一公團隊在Cell Research（IF=46）在線發表題為“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”的研究論文，該研究表明LilrB3是APOE4的假定細胞表面受體。

該研究證明APOE4，而不是APOE2，特異性地與白細胞免疫球蛋白樣受體B3 (LilrB3)相互作用。LilrB3胞外結構域(ECD)的兩個離散免疫球蛋白樣結構域識別APOE4的N端結構域(NTD)上帶正電荷的表面斑塊。

該原子結構揭示了兩個APOE4分子如何特異性地與兩個LilrB3分子結合，通過形成異質四聚體復合物將它們的細胞內信號基元靠近。與生化和結構分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依賴的方式激活人類小膠質細胞(HMC3)進入促炎狀態。

總之，該研究確定LilrB3可能是APOE4的免疫細胞表面受體，而不是APOE2，這可能有助于理解APOE亞型的生物學功能和疾病相關性（點擊閱讀）。

NPC作為最大的真核生物分子機器之一，位于NE上，并控制細胞核質穿梭。NPC在酵母中質量達到~52 MDa，在人中質量達到>100 MDa。盡管真菌和脊椎動物NPC在大小和組成上有所不同，但它們有著相似的整體架構。

從細胞質到核質，一個NPC由細胞質絲(CF)、細胞質環(CR)、內環(IR)、管腔環(LR)、核環(NR)和核籃(NB)組成。沿細胞核質軸，NPC呈現八重對稱，有八個重復單元，稱為spokes。每個spokes含有~30種不同的核孔蛋白(Nups)。一個NPC總共包含500-1000個Nups。

自發現以來，NPC一直在進行EM分析。由于其巨大的尺寸和特殊的動態，完整的NPC對結構研究提出了艱巨的挑戰。該綜述總結了最近在破譯NPC分子細節方面的進展，這些進展在快速發展的冷凍電鏡技術、X射線晶體學和機器學習支持的結構預測方面得到了極大的進展。在過去的幾年里，這些方法結合在一起產生了對大部分NPC的趨于原子化的理解。

來自不同物種的NPC的近期結構（圖源自Current Opinion in Structural Biology?）

該文章指出，單粒子低溫電鏡的應用和結構預測方面的突破結合在一起，產生了對大多數NPC支架的近原子水平的理解。這些模型揭示了新的成分，闡明了關鍵支架Nups的化學計量學。此外，在高分辨率低溫電鏡圖、生化重建、X射線和機器學習預測結構的幫助下，連接支架和運輸機械的結構開始出現。值得注意的是，LR和NB的分子細節仍然是未來結構研究的目標。

另外，聚焦離子束掃描電鏡減薄(FIB-milling)和cryo-ET打開了理解NPC纖維結構的大門，盡管分辨率有限。值得期待的是，隨著未來樣品制備、數據收集和處理技術的不斷提高，可能會進一步揭示NPC的纖維原子結構，并為其調控、負載運輸和組裝-拆卸循環提供新的見解。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.sbi.2022.102523

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西湖大學施一公等團隊發表2023年第2篇論文

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