來源丨iNature
2023年1月25日，普林斯頓大學/清華大學顏寧團隊在PNAS?在線發表題為“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6”的研究論文，該研究揭示了人電壓門控鈉通道Nav1.6的冷凍電鏡結構。該研究展示了人類Nav1.6在輔助亞基β1和成纖維細胞生長因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷凍電鏡結構，總體分辨率為3.1 ?。
整體結構表現為封閉孔隙域(PD)和所有“向上”電壓傳感域的失活狀態。一種涉及Trp302和Asn326的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及β1亞基，穩定了重復I中的細胞外環。除了在EM圖中被分解的常規脂質外，一種前所未有的Y型密度屬于一種未知分子，與PD結合，揭示了開發Nav1.6特異性阻滯劑的潛在位點。對疾病相關的Nav1.6突變進行結構定位，可以深入了解其致病機制。
電壓門控鈉通道(Nav)控制著動作電位的起始和傳播。人類Nav通道的9個亞型，Nav1.1-Nav1.9，共享高度保守的序列，并在不同的組織中執行這一關鍵的生理功能。其中，由SCN8A編碼的Nav1.6主要在中樞神經系統(CNS)中表達，用于神經元放電。Nav1.6的異常活動與神經系統疾病有關，以癲癇為例。
Nav1.6通道聚集在軸突起始段(AIS)，即動作電位起始位點。Nav1.6具有較高的持續電流和復蘇電流，是神經元重復放電的獨特電生理特性。在來自Scn8a敲除小鼠的Purkinje細胞中，持續電流和復蘇電流分別減少了70%和90%，同時減少了重復放電。另一方面，突變導致的電流增加可能導致癲癇發生。Nav1.6的特異性抑制可能是開發抗癲癇發作藥物(ASMs)/抗癲癇藥物(AEDs)的潛在策略。
人Nav1.6-β1的冷凍電鏡結構（圖源自PNAS?）
Nav通道受輔助子單元的調節。四種不同的β亞基，β1到β4，調節Nav通道的細胞運輸和生物物理特性。β1對于Nav1.6介導的遠端AIS重復放電是必需的。成纖維細胞生長因子同源因子2 (FHF2)是另一個調節亞基家族，它通過與Nav1.6的羧基末端結構域(CTD)相互作用來改變復蘇電流。兩種輔助亞基的共表達增加了全細胞記錄的峰值電流。
自冷凍電鏡(Cryo-EM)的分辨率革命以來，人類Nav通道的7個亞型的高分辨率結構已經被解析，只有Nav1.6和Nav1.9是異常值。在這里，該研究展示了與β1和FHF2B共表達的人全長Nav1.6的冷凍電鏡結構。比較結構分析揭示了第四個電壓傳感結構域(VSDIV)的構象移位和一個更好的糖基化位點，穩定了第一次重復(ECLI)中的細胞外環。疾病相關突變已映射到結構進行全面分析，這為潛在的抗癲癇治療提供了見解。
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220578120
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