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氯胺酮，是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的非競爭性通道阻滯劑。單次亞麻醉劑量的氯胺酮，在對其他抗抑郁藥物有耐藥性的患者中產生快速(數小時內)和持久的抗抑郁效果。氯胺酮是S-和R-氯胺酮對映體的外消旋混合物，其中S-氯胺酮異構體是更有效的抗抑郁劑。

在此，來自中國科學院大學&中國科學院上海藥物研究所的羅成&中國科學院大學&中國科學院腦科學與智能技術卓越中心神經科學研究所的竺淑佳等研究者，描述了人GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B受體與S-氯胺酮、甘氨酸和谷氨酸復合物的冷凍電子顯微鏡結構。相關論文以題為“Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors”于2021年07月28日發表在Nature上。

NMDA受體是谷氨酸門控鈣滲透離子通道，在突觸傳遞和可塑性中具有關鍵作用，對學習和記憶至關重要。功能性NMDA受體通常形成異四聚體復合物，由兩個甘氨酸結合的GluN1亞基和兩個谷氨酸結合的GluN2 (2A-2D)亞基組成。先前的研究表明，在體外，NMDA受體需要截斷GluN1和GluN2亞基的C端結構域(CTDs)才能保持耐熱性。

在此，為了捕獲氯胺酮結合狀態下的NMDA受體，研究者將純化的蛋白與甘氨酸和谷氨酸(各1 mM)在S-氯胺酮(5 mM)的存在下預孵育，S-氯胺酮的效力是R-氯胺酮的3-5倍。接下來，將蛋白質玻璃化，并使用冷凍電鏡收集結構數據集。在數據處理過程中沒有應用對稱性。最終的3D優化得到了GluN1 GluN2A和GluN1 GluN2B受體在名義上全局分辨率分別為3.5 ?和4.0 ?時的密度圖(圖1a, b等)。與之前報道的結構一致，人類GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B受體采用了典型的異四聚體結構，具有胞外N-端結構域(NTDs)和配體結合結構域(LBDs)，以及脂質雙分子層中嵌入的跨膜結構域(TMD)(圖1a, b)。GluN1-GluN2A受體的冷凍電鏡圖顯示了甘氨酸和谷氨酸激動劑的EM密度。整個細胞外區域的EM密度分辨率超過了3?，允許大部分氨基酸在NTDs、LBD和NTD LBD連接物以及糖基化修飾中放置。然而，GluN1-GluN2A受體TMD的總密度沒有很好地解決，可能是因為GluN1-GluN2A受體的快速通道動力學相關的動態構象變化。相比之下，GluN1-GluN2B受體的TMD密度分辨率高得多，可以將大部分殘基擬合到密度圖中(圖1e)。分子動力學模擬表明，S-氯胺酮在結合袋內兩個不同的位置移動。GluN2A上的兩個氨基酸-leucine 642(與GluN2B上的leucine 643同源)和GluN1上的天冬酰胺616，確定為與氯胺酮形成疏水和氫鍵相互作用的關鍵殘基，這些殘基的突變降低了氯胺酮阻斷NMDA受體通道活性的能力。

中科院上海藥物研究所2021年第5篇Nature：冷凍電鏡再登頂刊！

圖1. 人GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受體的S-氯胺酮結合冷凍電鏡結構

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圖2. GluN1-GluN2A受體的S-氯胺酮結合TMD的MD模擬

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圖3. 氯胺酮抑制GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受體的機制

綜上所述，這些發現從結構上揭示了氯胺酮是如何與人類NMDA受體結合并起作用的，并為未來基于氯胺酮的抗抑郁藥物的開發鋪平了道路。

文獻信息

Zhang, Y., Ye, F., Zhang, T.?et al.?Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors.?Nature?(2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03769-9

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03769-9#citeas

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