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來源丨澎湃新聞、雙一流高教

近年來，生命科學與醫學的進展可以用“突飛猛進”來形容。10月3日，諾貝爾生理學或醫學獎的頒布即將拉開“諾獎周”序幕。與往年一樣，有關獲獎者的各種預測和猜想，早已如火如荼。

諾貝爾獎的決定方式高度保密，候選人名單和提名者的投票記錄都會被封存50年之久，直到獎項公布前也幾乎不會提前透露任何內部信息。這也讓獎項預測變得頗有挑戰。不過，生命科學領域的許多獎項都充當了諾獎的“風向標”。

在新冠疫情的襯托下，連續兩年奪獎呼聲最高的要數mRNA疫苗技術。來自賓夕法尼亞大學的卡里科（Katalin Karikó）和魏斯曼（Drew Weissman）已經橫掃了包括拉斯克獎、科學突破獎在內的五個重要獎項，被認為未來獲得諾獎“只是時間問題”。通過對信使mRNA的修飾，他們開發的治療技術，使得高效的新冠mRNA 疫苗的快速開發成為可能。

在預測諾獎方面成果顯著的“引文桂冠獎”，今年將目光都投向了臨床應用。同樣來自賓大的華人學者李文渝（Virginia Man-Yee Lee）發現了TDP43 蛋白聚集是肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）和額顳葉變性（FTLD）的病理特征，對神經退行性疾病研究作出突出貢獻。

2006年，李文渝在美國《科學》（Science）周刊發表的開創性論文，目前已被引用超過4000次。而日本東京都醫學科學研究所腦神經科學部主任長谷川成人（Masato Hasegawa）比她晚了幾個月發表了相似的獨立研究成果，因此兩人被認為有可能會同時獲獎。

除此之外，還有兩位對疾病的遺傳基礎做出開創性發現的科學家受到“引文桂冠獎”青睞。華盛頓大學的瑪麗-克萊爾·金（Mary-Claire King）揭示了BRCA基因突變在乳腺癌和卵巢癌中的作用，徹底改變了癌癥篩查；哈佛醫學院的斯圖爾特·奧金（Stuart Orkin）發現了各種類型地中海貧血背后的基因變化，從而為遺傳性血液疾病帶來了有希望的基因療法。

值得一提的是，今年剛剛頒布不久的拉斯克獎花落香港學者盧煜明。1997年，他在母親血液中發現胎兒DNA，徹底改變了篩查胎兒遺傳異常的臨床實踐，后來更實現了唐氏綜合征的無創產前檢測，如今每年都有數百萬人使用。盧煜明也將成為未來諾獎的有力爭奪者。

諾貝爾生理學或醫學獎有一定的周期性規律，在基礎生物學發現和臨床應用之間分配比例大約為2：1。在神經疾病、癌癥或傳染病方面的發現，每十年左右就會獲勝一次。比如， 2015年的蛔蟲和瘧疾治療、2018年的免疫腫瘤學和2020年的丙型肝炎，均屬于更側重臨床的獎項。

而在基礎領域，據多年關注諾獎相關科學史的徐亦迅博士統計，截至2021年，總共有16個獎項頒給了神經生物學，15個獎項頒給了遺傳學，13個獎項頒給了與新陳代謝有關的生物化學，還有8個獎項頒給了細胞內的信號傳導。比如，2017年的生物鐘運行的分子機制，2019年的細胞在分子水平上感知氧氣的基本原理。而去年的溫度和觸覺感受器，就屬于神經生物學領域。這也意味著去年另一大獲獎熱門——影響神經科學研究的革命性技術光遺傳學技術，可能還需要等上幾年才會獲獎。

今年正好是遺傳學創始人孟德爾逝世200周年，遺傳學也是熱點領域。加州大學洛杉磯分校的邁克爾·格倫斯坦（Michael Grunstein）證明，組蛋白與基因表達調控相關；洛克菲勒大學的大衛·艾利斯（David Allis）則首次發現了組蛋白乙酰轉移酶，可以激活調節基因活性，這一發現標志著表觀遺傳學的興起，如今研究人員和生物企業正開始利用它治療人類疾病。兩人共同分享了2018 年拉斯克獎和 2016 年格魯伯遺傳學獎。

上一次表觀遺傳學獲得諾貝爾獎，還要追溯到2006年，當時羅杰·科恩伯格（Roger Kornberg）憑借解開RNA轉錄本如何組裝分子之謎贏得了諾貝爾化學獎。因此，上述工作今年可能爭取生理學或醫學獎或者化學獎兩個獎項。

與疾病抗爭：回顧四個諾貝爾生理學或醫學獎“獎項背后的故事

諾貝爾生理學或醫學獎自1901年開始頒發。從1901年到2021年，共產生112個諾貝爾生理學或醫學獎，共計224人獲得獎勵。其中，12位是女性。

迄今為止，最年輕的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者是弗雷德里克·班廷（Frederick G.Banting），他在1923年獲獎時，年僅32歲；最年長的是佩頓·羅斯（Peyton Rous），他在1966年獲獎時，已經87歲。

在諾貝爾生理學或醫學獎的發展歷史中，諸多研究深刻影響了臨床醫學的實踐，為人類攻克疾病開辟了全新的道路。在2022年諾貝爾生理學或醫學獎名單即將揭曉之際，澎湃科技梳理了近年來獲獎研究轉化為臨床應用的案例，回顧四個“獎項背后的故事”。

一?哈維·阿爾特（Harvey J. Alter）：丙型肝炎病毒捕手

2020年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者，左一為哈維·阿爾特。

2020年的諾貝爾生理學或醫學獎被頒發給哈維· 阿爾特（Harvey J. Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）和查爾斯·賴斯（Charles M. Rice），以表彰他們對發現丙型肝炎病毒做出的貢獻。

哈維·阿爾特是丙型肝炎病毒的發現者。他喜歡讀羅伯特·弗羅斯特（Robert Frost）的詩，擔任過美國羅切斯特大學（University of Rochester）的校報主編。因年齡原因逐步退出研究一線之后，他在2013年以詼諧幽默的筆調撰寫了自傳《未選擇的路，以及我是如何愛上肝臟的》。

哈維·阿爾特是一對猶太夫婦的獨子，他從小就對醫院頗感親切，覺得自己命中注定要成為一名醫生。上大學時，他選擇了有醫學院的羅切斯特大學，卻沒能在第一學期進入醫學院。出乎意料的是，“校報主編”的經歷卻讓他意外被醫學院錄取——醫學院院長倫·芬寧格（Len Fenninger）是他的讀者，在一次采訪中，他和這位能把學生“吃了”的面試官一拍即合，拿到了70個錄取名額中的一個。

此后，他的人生經過了多個關鍵抉擇：1961年，他“逃脫”兵役，進入美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH），走上學術研究的道路；1962年，他和巴魯克·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）建立了合作，發現了澳大利亞抗原，后錯失分享諾貝爾獎的機會。１９６９年，澳大利亞抗原被證實與乙型肝炎病毒有關，他又回到NIH，繼續研究輸血相關性肝炎（TAH）。

1975年，他的團隊發現了非甲非乙型肝炎（NANBH），但一直難覓病原體的蹤影。他覺得十分沮喪，只能寫詩祈禱肝神保佑：“肝神高無上，賜予我力量；畢其功于一役，罪魁速落網。”1988年，肝神可能被“感動”了，他和凱龍疫苗公司（Chiron）合作，成功開發出丙肝抗體檢測方法，并于1990年開始應用于獻血者篩查。

諾貝爾獎官網評價：“由于他們的發現，現在可以進行高度敏感的病毒血液檢測，這些檢測基本上消除了世界許多地區輸血后肝炎，大大提升了全球健康水平。他們的發現也使抗丙型肝炎病毒的藥物得以迅速發展，提高了從世界人口中根除丙型肝炎病毒的希望。”

二?詹姆斯·艾利森（James P. Allison）：發現癌癥免疫新療法

2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者，左為詹姆斯·艾利森。

詹姆斯·艾利森是2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者之一，因在“發現負性免疫調節治療癌癥的療法方面的貢獻”，他和本庶佑(Tasuku Honjo)共享當年的諾貝爾生理學或醫學獎。

世界衛生組織下屬國際癌癥研究中心（IARC）發布的最新數據顯示，2020年，全球新發癌癥病例共1929萬例，全球因癌癥而死亡的病例共有996萬例。癌癥已成為人類健康最大的威脅之一。

據諾貝爾獎官網介紹，艾利森的主要貢獻在于，1994-1995年，他研究了一種已知的蛋白質CTLA-4蛋白，它對免疫系統起剎車作用。艾利森意識到，可以釋放“剎車”的潛力，從而釋放我們的免疫細胞，攻擊腫瘤。隨后，他將這一概念發展成為治療患者的新方法。

艾利森的童年在美國得克薩斯州一個以石油開采為主業的小鎮度過，他的父親是鎮上的一名外科醫生，他偶爾會跟隨父親上門出診。在此過程中，他逐漸意識到，相比成為醫生，他對允許試錯的科學研究更感興趣。

在艾利森11歲時，他的母親因淋巴瘤去世。四年后，他的兩位叔叔也相繼被肺癌和黑色素瘤奪去生命。2005年，他的大哥死于前列腺癌。大哥的葬禮結束后，僅僅過了一周的時間，他自己也被診斷出前列腺癌，后又被發現有黑色素瘤，好在都確診得早，他幾次三番躲過癌癥的“突襲”。

家族被癌癥籠罩的歷史，為他提供了尋找癌癥新療法的動力。為了把自己的發現轉化成有效的抗癌療法，他開始在美國各地介紹自己的發現，然而在前三年，他接觸的所有公司都給出了否定的回答。又經過兩年的努力，他和一家叫做梅達瑞克斯公司（Medarex）的新興生物技術公司達成了合作，開始研發針對CTLA-4的抗體，首次小型臨床試驗效果不佳，但他們沒有放棄。

2009年，美國制藥巨頭百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb，BMS）收購了梅達瑞克斯的股份，這次收購最重要的一項工程，是正在研究階段的伊匹單抗（ipilimumab）。2010年，百時美施貴寶公司的ipilimumab進入第一個Ⅲ期臨床試驗。剛開始很不順利，病人的腫瘤體積似乎比用藥前更大了。就在公司打算放棄的時候，一位病人對負責臨床試驗的醫生說：“別太在意 X 光片上的圖像，我的身體感覺很棒。”因為這句話，醫生決定再等等。兩個月后，病人再去拍片時，腫瘤體積竟顯著縮小，ipilimumab起作用了。

2011年，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準百時美施貴寶公司的CTLA-4單抗ipilimumab（商標名 Yervoy）上市，用于晚期黑色素瘤治療。這是世界上第一個獲批上市的免疫檢查點抑制劑，開創了癌癥免疫治療新時代。

三屠呦呦：一心撲于青蒿素

2015年，諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者，最右為屠呦呦。

2015年諾貝爾生理學或醫學獎被分成了兩部分，一半由威廉·坎貝爾（William C.Campbell）和佐藤村（Satoshiōmura）獲得，以表彰他們在治療蛔蟲引起的感染方面的新發現；另一半由屠呦呦獲得，以表彰她在“在治療瘧疾方面的新發明”。

屠呦呦16歲時得過肺結核，病愈后，她對醫學產生了興趣。1951年，屠呦呦考取北京大學藥學系，成為中國首批女大學生中的一員，在分專業時，她選擇了冷門的生藥學專業。

1969年，屠呦呦加入“523工作組”，即“全國性瘧疾防治藥物研究工作協作小組”，開始了她的抗瘧疾研究之路。在三年多的時間里，屠呦呦帶領同伴們進行抗瘧疾篩選，經過對200多種中藥、380多種提取樣品的藥物的篩選后，他們才鎖定青蒿。但幾輪測試后，青蒿的效果并不如意，它對瘧原蟲的抑制率最高也只有40%左右。

于是，屠呦呦開始鉆研古籍，讀到《肘后備急方》之卷三·治寒熱諸瘧方第十六的記載時，她忽然想到，青蒿抗瘧療效不顯著的根本原因或許是它會在高溫下發生酶解，這意味著，需要改變高溫提取青蒿素抗瘧成分的方法，轉而采取低溫提取的方法。

1971年10月4日，在第191號青蒿素乙醚中性提取物的抗瘧試驗中，他們使用乙醚提取出了對瘧原蟲抑制率達到100%的“醚中干”。乙醚等有機溶劑對身體有害，屠呦呦課題組中，許多人的身體都受到了損害，屠呦呦也因此得了中毒性肝炎，但這并沒有阻擋他們試驗的步伐。在此后的狗瘧用藥實驗中，一只狗出現了毒性反應，“醚中干”的安全性被質疑。屠呦呦以身試藥，證實了“醚中干”的安全性。

1972年，屠呦呦課題組首次從青蒿中提取出抗瘧有效單體，將它命名為青蒿素。次年，第一批青蒿素片劑制作完成。然而，其效果卻大打折扣。經測試，研究人員發現了問題所在——青蒿素片劑在制備過程中，崩解時間太長，導致其中的青蒿素還未被人體吸收，就已經隨殘余藥片排出。于是，研究組轉而選擇膠囊的形式，經過多次臨床試驗，收效良好。此后，越來越多的抗瘧疾藥物被研發出來。

世界衛生組織2021年發布的《世界瘧疾報告》顯示，2021年，全球約有2.41億個瘧疾病例，62.7萬人死于瘧疾。目前，以青蒿素類藥物為基礎的聯合療法，被世界衛生組織推薦用于瘧疾治療，挽救了全球數百萬人的生命。

四羅伯特·愛德華茲（Robert Edwards）：“輔助生殖技術之父”

羅伯特·愛德華茲

羅伯特·愛德華茲是2010年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者，因對“體外受精的發展”的貢獻而獲獎。

愛德華茲出生于英國曼徹斯特（Manchester）郊外的一個工人階級家庭，早年貧窮的生活使他成為了終生的平等主義者，并對農業和自然歷史，尤其是動物的繁殖模式產生好奇心。第二次世界大戰爆發后，他被迫中斷學習，成為了一名軍隊文員，后來，他又意外被愛丁堡大學（The University of Edinburgh）錄取。為了攢夠學費，他同時打了三份工。

在愛丁堡，他遇見了他的終身伴侶和科學研究合作者——露絲·福勒（Ruth Fowler），1954年，他們結婚，并在1959到1964年間生了5個女兒。露絲·福勒的父親和外祖父均有爵位，且都擁有很高的學歷。愛德華茲稱，一開始，他有點被露絲·福勒的家庭背景嚇到。

愛德華茲有著廣泛的科學興趣，但是一直保有實現人類體外受精（IVF）的雄心。在與帕特里克·斯特普托（Patrick Steptoe）的合作中，他找到了一種從卵巢中取出卵子的方法，并成功實現了人類卵細胞的體外受精。

其后，愛德華茲經歷了一段飽受爭議的日子。1970年末，愛德華茲向英國醫學研究委員會（UK Medical Research Council，下稱MRC）申請資金。然而媒體、科學界和醫學界對他的研究進行了攻擊，導致MRC直接拒絕了他們的撥款申請。接下來的7年里，愛德華茲往返于劍橋大學和大曼徹斯特（Greater Manchester）的奧爾德姆（Oldham）綜合醫院之間，往返需要12小時，他不得不把露絲和五個女兒留在劍橋。

1978年7月25日，世界上第一個體外受精的孩子出生。

據諾貝爾獎官網介紹，對許多人來說，孩子在他們的生活中占據著中心位置，但并不是每個人都可以自然地擁有孩子，女性輸卵管可能堵塞，卵子或精子可能細胞過少，體外受精可以解決這些問題，幫助不孕不育的夫妻實現生養孩子的心愿。

附：近三年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者名單

2021諾貝爾生理學或醫學獎授予大衛·朱利葉斯（David Julius）和阿登·帕塔普提安（Ardem Patapoutian）“他們發現了溫度和觸覺受體”。

２０２０年的諾貝爾生理學或醫學獎被頒發給哈維·阿爾特（Harvey J. Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）、查爾斯·賴斯（Charles M. Rice），以表彰他們對發現丙型肝炎病毒做出的貢獻。

2019年諾貝爾生理學或醫學獎由小威廉·凱林（William G.Kaelin Jr）、彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J.Ratcliffe）和格雷格·塞門扎（Gregg L.Semenza）共同獲得，以表彰他們“對細胞如何感知和適應氧氣可用性的發現”。

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