弱碳-金屬鍵結合碳-碳鍵的動力學惰性，使得金屬催化的碳-碳鍵活化，具有很高的挑戰性。目前，大多數報道的C-C鍵激活方法，涉及小環的應變釋放裂解，以彌補與C-C鍵裂解相關的不利動力學和熱力學損失。
近日，來自瑞士洛桑理工學院的Jieping Zhu等研究者，報道了在溫和條件下，C-C鍵和C-Pd (IV)鍵的1,2位交換(異向重排)，可通過立體定向的方式實現，從而獲得季碳-鈀鍵。相關論文以題為“C–C bond activation enabled by dyotropic rearrangement of Pd(IV) species”于2021年05月24日發表在Nature Chemistry上。
1. 以這種重排為關鍵步驟，研究者開發了一種，與藥物相關的氟化環戊烷的對映選擇性合成。
2. 在反應設計中實現基于Pd的異向重排，可以為開發Pd-催化的轉化，提供一個新工具。
異向重排(Dyotropic rearrangements)，是Reetz在1972年提出的一個術語，是指兩個σ鍵同時在分子內遷移的一類周環價電子異構化反應。目前已知涉及金屬的異向重排，其中大多數是化學計量的，在金屬中，碳-金屬鍵作為固定支架，如圖1a所示。在有機合成中，目前已經很好地建立和開發了，通過β-氫化物的消除和重新插入的1,2-Pd轉變。另一方面，1,2-Pd遷移和Wagner Meerwein重排，表明Pd為離去基也有所報道。
然而，1,2-烷基(芳基)/Pd異向重排，作為一種可行的機制途徑，還沒有被廣泛接受。如圖1b所示，研究者認為這種轉化的實現，具有很高的合成價值，因為它代表了一種概念上前所未有的C-C鍵活化方法。事實上，該過程打破了未激活的C-C σ鍵，同時形成一個新的C-C σ鍵和一個新的C-Pd鍵，為隨后的功能化做好準備(圖1b)。需要注意的是，該反應的機理圖，與syn-β-碳消除/碳鈀化序列，完全不同(圖1c)。
目前，已有研究者對鈀催化涉及Pd(IV)中間體的烯烴對映選擇性1,2-和1,1-芳基氟化反應的報道。此外，將碳鈀化與鈀行走策略相結合，研究者還發展了鉻的1,3芳基氟化。但由于生成四級C(sp3)-Pd的困難，所有這些方法都生成了含C-F的三級立體中心。
在此，研究者假設1,2-芳基(烷基)/Pd異向重排的多米諾骨化過程，可能是形成四級C(sp3)-Pd物種的有趣途徑，從而形成四級的C-F立體中心。為此，研究者設計了一個具有這一關鍵基元反應特征的反應序列，如圖1d所示。1與原位生成的ArPdX(X，離子配體)的酰胺基芳基鈀化反應，將產生中間體A，隨后該中間體A可以通過β-氫化物消除和重新插入序列異構化為B。Pd與B中的酰胺基團之間的五元螯合物的形成，為Pd行走過程提供了驅動力。Pd(II)物種B氧化為Pd(IV)物種C，然后發生異向重排，得到D, D可以作為η3絡合物E存在。Pd配合物D經C-F鍵合還原消除后，生成產物2。
由于C-C鍵激活對映選擇性，構建C-F鍵仍然未知，研究者選擇了一個F+供體作為氧化劑和氟供體，進行最后的還原消除步驟。在整個催化過程中，碳鈀化與C(sp3)-H以及C-C鍵的活化，將產生三個立體中心，其中包括一個來自前手性底物的四元C-F鍵。由于Pd在循環體系中的行走和協同異向重排，具有較高的立體選擇性，因此，如果初始碳鈀化有效地定向，整個序列將具有非對映選擇性。
反應開發
為了簡化設計的序列，以下是競爭反應：(1)中間體A和B被β-氫化物清除為烯烴5(Heck反應)；(2)中間體A和Pd(II)被過早氧化；(3)C(sp3)-F被還原為1,3-氟芳基化產物6。經過大量的實驗，研究者發現了前手性環戊烯1a(R=R1=Ph)與3-甲氧基苯基硼酸(3a)的反應，二氯乙烷(DCE)中選擇氟(4)在Pd(OAc)2和4,4-二叔丁基-2,2-聯吡啶(L1)催化量的存在下，確實獲得了70%的預期產物(±)-2a作為單一非對映體。
在考察了手性配體、鈀源、堿、溶劑、添加劑和F+源等各種反應參數后，在Pd(AdCO2)2(10 mol%)，pyrox配體L2(12 mol%)， Na2CO3(3.0等量)和AdCO2H(1.0等量)存在的條件下，最佳條件應是在50℃下加熱1a, 3a和4的DCE溶液。在此條件下，化合物2a的產率為70%，產率為92%(表1)。同時，研究者注意到，使用體積大的1-羧酸金剛烷(AdCOO–)，作為Pd(II)反離子對保證2a的產率很重要。以Pd(OAc)2為預催化劑，在其他標準條件下，進行相同的反應，得到的2a的反應收率相似，但產率明顯降低。
在優化條件下，研究者考察了雙芳基氟化反應的底物范圍(表1)。芳基硼酸既具有供電子基團，又具有吸電子基團，無論其位置如何，都能有效地參與反應，得到所需的產物(表1, 2a-m)。用X射線晶體分析法表明，含甲氧基、酮、酯、內酯、氰基和鹵素(F、Cl、Br)的官能團耐受性良好，萘也很容易被引入產品(2f)中。異苯芴酮衍生物硼酸等雜環化合物參與了反應，得到了2m, e.e.為92%，收率為51%。然而，富電子的吲哚和苯并呋喃與反應條件不相容，可能是由于它們干擾了親電子的選擇氟試劑。
由功能化苯胺衍生的酰胺也符合反應條件(表1,2n-r)，盡管2-甲基苯胺衍生的酰胺，提供了還原的對映體過剩的產物(2p)。與預期的一樣，遷移基團對反應結果產生了顯著的影響，尤其是對產物的產率(表1,2s-z)。
將化合物6s、6y和6z分別在2s、2y和2z的反應中，分離得到并進行了充分的表征(圖2a)。從同一反應中，分離2s和6s，具有重要的立體化學和機理意義。兩種途徑，即Pd(IV)物種C的還原消除(圖2b，路徑a)和氟化物在Cβ的區域選擇性開環(圖2b，路徑b)，可以導致副產物6s的生成。
苯基遷移的產物2a的產率，比涉及4-甲氧基苯基遷移的產物2s的產率高，與這些化合物的形成過程中所涉及到的苯氧中間體的觀點是相反的。總的來說，研究者認為C通過過渡態G向D的I-型異向重排更合理(圖2b，路徑C)。π電子云參與了苯氧的形成，而C-C(sp2) σ鍵參與了協同異向重排。
幸運的是，研究者可以在Pd(OAc)2和配體L1存在的情況下，通過1a與芳基硼酸3反應，分離出兩個Pd(II)配合物(±)-7a和(±)-7b(圖3a)，兩種配合物均具有足夠的穩定性。在DCE中，在Selectfluor和Na2CO3存在下，在50℃下加熱(±)-7a溶液，得到(±)-2l和(±)-6l的產率，分別為38和21%(圖3b)。用19F核磁共振波譜法監測反應過程，未能觀察到PdF(IV)+ 8a或9a物質或PdF(II)配合物的形成。
然而，反應混合物的高分辨質譜(HRMS)分析(電噴霧電離/四級桿飛行時間(ESI/QTOF))，檢測到PdF(IV)+中間8a或9a的存在。這些結果表明，Pd(IV)+的異向重排和還原消除都是動力學上的快速過程。這是不尋常的，因為通常任務C-F還原消除是勉強的。研究者推斷Pd(IV)中間體的SN2置換，在他們的條件下不起作用，五配位Pd(IV)+物種8a和9a形成的還原C-F鍵，分別解釋了產物6l和2l的形成。
然而，在不改變Pd氧化態的情況下，7a直接親電氟化6l的機理，尚不能消除。在Pd(OAc)2和配體L1存在下，通過監測1a與4-乙酰苯基硼酸和Selectfluor的反應，還觀察到了(±)-7a的形成和積累，表明Pd(II)配合物7a氧化為Pd(IV)+物種8a，可能是限制反轉的步驟。Pd(II)緩慢氧化為Pd(IV)是很重要的，因為它避免了Pd(II)中間體A的過早氧化(與圖1d相比)，而過早氧化可能導致1,2-芳基氟化產物的形成。
為了進一步探索反應機理，研究者用PhICl2、Ce(SO4)2或[Cp2Fe]PF6對Pd配合物7a進行了處理，這三種氧化劑是已知的單電子轉移(SET)氧化劑。如圖3c所示，在這些條件下，盡管產率低到適中，但反應過程被改變，得到了5l烯烴。在這些SET條件下，沒有觀察到由異向重排產生的產物。這些結果提供了，在研究者的標準條件下，Pd(III)物種可能不參與反應的間接證據。
正如研究者在底物范圍探索中指出的，富電子的吲哚-3-基硼酸，是目前反應的一個較差底物。在先前建立的條件下，確實獲得了所期望的產品11，但產量很低。
通過對反應條件和反應物的化學計量學進行簡單的考察，結果表明：摩爾比1a/10/4 = 1:1.3:1.5, Pd(OAc)2 (10 mol%)，L2(12 mol%)，DCE, 50℃，氬氣氣氛，結果表明，11a-d是最佳化合物，產量高，對映體過剩(表2)。
表2 選擇氟存在下Pd催化炔烴與烯烴的環化交叉偶聯
綜上所述，研究者證明了1,2-芳基(烷基)/Pd異向重排的可行性。通過將這種基元反應與對映選擇性碳鈀化和鈀行走過程結合，將前手性環戊烯轉化為手性環戊烷，并以高度非對映選擇性和對映選擇性的方式同時生成三個立體中心，包括一個C-F四級中心。在此，Pd配合物的異向重排，可以為C-C鍵激活領域提供一個新的維度，這是傳統方法難以實現的。
Cao, J., Wu, H., Wang, Q.?et al.?C–C bond activation enabled by dyotropic rearrangement of Pd(IV) species.?Nat. Chem.?(2021). https://doi.org/10.1038/s41557-021-00698-y
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00698-y#citeas
原創文章，作者：Gloria，如若轉載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.zzhhcy.com/index.php/2023/10/15/85e1e9163b/
