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來源丨科研大匠整理自解放日報，上科大官網(wǎng)、文匯報等

作為一名生物學(xué)博士研生，她在讀博士期間，連續(xù)4年每天工作17個小時以上，期間以第一作者身份在國際頂刊Cell發(fā)表論文，發(fā)表后，為了繼續(xù)完成手里的研究，她又出乎意料的選擇延畢一年，8個月后，她又以第一作者身份在國際頂尖學(xué)術(shù)雜志Nature發(fā)表了論文。博士畢業(yè)時，她已發(fā)表兩篇NC頂刊，畢業(yè)即被學(xué)校破例聘為副研究員。

2020年，博士畢業(yè)3年，她突破不斷，又以一作/通訊作者身份發(fā)表了3篇CN(1篇Nature+2篇Cell)，并入選2019年福布斯30歲以下精英榜。

2022年9月16日，她又以通訊作者身份再登頂刊Science，6年6篇頂刊CNS,實現(xiàn)CNS大滿貫。

博士畢業(yè)短短幾年，如今的她，已是上科大助理教授研究員博士生導(dǎo)師。

“如果這一輩子能做成一個藥，幫助到患者，就是我們最大的成就了。”這是她堅定的期許。

她就是立志要做原創(chuàng)新藥的85后女博士——華甜。

她！再發(fā)Science！6年6篇CNS大滿貫！讀博期間每天工作17小時的，如今已是博導(dǎo)

華甜課題組，一排中間為華甜圖源上科大

2016年：人源大麻素受體 CB1與拮抗劑AM6538復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能研究發(fā)表在《Cell》上，入選《Cell》十佳論文和上海市十大科技事件；

2017年：人源大麻素受體 CB1分別與激動劑AM841及AM1542復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能研究發(fā)表在《Nature》；

2019年：人源大麻素受體 CB2與拮抗劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能研究發(fā)表于《Cell》；

2020年：人源大麻素受體 CB2及CB2分別與激動劑及下游信號G蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)與功能研究成果于《Cell》；

2020年：趨化因子受體CXCR2與內(nèi)源性配體白細胞介素8（IL8）和下游G蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能研究成果發(fā)表在《Nature》。

2022年：Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46成果發(fā)表在《Science》

我國自古就有民以食為天的說法，烹飪飲食文化是人類文明史的重要組成部分，而味覺系統(tǒng)正是支撐飲食文化發(fā)展的重要自然基礎(chǔ)。

9月16日，上海科技大學(xué)劉志杰和華甜聯(lián)合研究團隊在《科學(xué)》(Science)期刊發(fā)表研究長文，在馬錢子堿激活人源苦味受體TAS2R46的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究中取得重大原創(chuàng)性突破，在國際上首次揭開了苦味受體的“神秘面紗”。

該論文題為“Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46”。上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2019級研究生胥維秀為該論文的第一作者；上海科技大學(xué)大道書院院長、iHuman 研究所執(zhí)行所長、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授劉志杰，iHuman 研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授華甜為共同通訊作者。上海科技大學(xué)為該論文的第一完成單位。

Class T家族苦味受體作為GPCR家族中最后一個未被攻破的堡壘是有原因的，聯(lián)合團隊在破解苦味受體TAS2R46結(jié)構(gòu)過程中遇到了前所未有的困難：苦味受體主要表達在味覺細胞表面，以往的GPCR表達技術(shù)并不直接適用。經(jīng)過不斷嘗試，他們獨辟蹊徑地設(shè)計了幾種非常規(guī)方法克服了TAS2R46受體在昆蟲細胞里表達量低及復(fù)合物組裝困難等一系列難題，使用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)成功解析了馬錢子堿激活及無配體（apo）兩種狀態(tài)下TAS2R46受體與下游信號蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，首次揭示了苦味受體獨特的三維結(jié)構(gòu)及調(diào)控機制：馬錢子堿分子結(jié)合在TAS2R46的正構(gòu)口袋中，有意思的是，該口袋呈漏斗狀，保守氨基酸W88充當(dāng)?shù)鬃⑴cTAS2R46中馬錢子堿的苯環(huán)形成π-π相互作用，以實現(xiàn)對多種苦味分子的快速識別。

通過與其它激活態(tài)GPCR結(jié)構(gòu)的比較分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)TAS2R46中存在一種新型激活開關(guān)（toggle switch）并且該受體采取了非常獨特的激活模式。同時，TAS2R46構(gòu)象動態(tài)的胞外域表明該受體可能存在多種配體結(jié)合模式來實現(xiàn)其廣譜的配體識別能力。更重要的是，研究團隊還意外發(fā)現(xiàn)TAS2R46與下游特有的G蛋白味轉(zhuǎn)導(dǎo)素（gustducin）嵌合體存在預(yù)結(jié)合（pre-couple）的相互作用模式，這與GPCR先被配體調(diào)控后再結(jié)合G蛋白的傳統(tǒng)激活模式完全不同。研究團隊認為，由于苦味受體肩負保護人體免于中毒的預(yù)警任務(wù)，它們必須進化出高效監(jiān)測食物中的大量味覺分子并迅速將苦味信號傳遞至大腦的能力。苦味受體這種在配體識別、激活及信號傳遞中所采用的刪繁就簡機制很好地體現(xiàn)了生命活動中的大道至簡。

該研究為探索苦味受體的結(jié)構(gòu)和作用機制開創(chuàng)了新途徑，填補了T類GPCR結(jié)構(gòu)的空白，未來還將促進針對苦味受體的化學(xué)感知和藥物候選分子的探索。

曾連續(xù)四年

幾乎每天工作17小時

2017年7月，華甜畢業(yè)于中國科學(xué)院生物物理研究所，在攻讀博士期間作為生物物理所和上科大的聯(lián)合培養(yǎng)研究生，師從上科大iHuman研究所執(zhí)行所長劉志杰教授。博士期間，華甜大膽接下了一個最前沿的科學(xué)難題作為博士課題，這個課題是國際G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）研究的泰斗級人物雷蒙德·斯蒂文斯教授的“壓箱底”的難題，曾難倒過數(shù)位美國頂尖研究所博士和博士后。但讓人意外的是，華甜只用三年多就解開了難題，研究成果分別發(fā)表在2016年的Cell和2017年的Nature上。博士學(xué)位論文被評為2018年度中國科學(xué)院優(yōu)秀博士學(xué)位論文，并獲得2017年度中國科學(xué)院院長特別獎。

博士畢業(yè)后，華甜加入上科大劉志杰課題組，畢業(yè)即被聘為副研究員。按照常規(guī)流程，博士畢業(yè)后要經(jīng)過博士后、助理研究員兩個階段，才能晉升為副研究員。華甜則連跳了兩級。2020年3月，畢業(yè)2年多的華甜已從副研究員晉升為上科大iHuman研究所獨立課題組長、助理教授，研究員。如今，華甜已是上科大博士生導(dǎo)師。

華甜

讀博期間，她每天早上7點多到實驗室，晚上12點之后離開，如此苦行僧般的作息。她堅持了4年。

就連上海科技大學(xué)iHuman研究所創(chuàng)始所長、國際著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家雷蒙德·斯蒂文斯教授，也忍不住打趣問她，人生還有什么值得興奮的事情。這位年輕有為的博士，就是上海科技大學(xué)iHuman研究所和中科院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)的華甜。

華甜以一作發(fā)表的論文

她在人群中是不起眼的。160厘米的身高，體重只有42公斤，看上去弱不禁風(fēng)。?

她不善言辭。“只要在公開場合講話，我就會特別緊張。”采訪中，她總是以最簡潔的話語作答，聲音低到只有身旁的人才能聽得見。

她對自己的評價是“不食人間煙火”。連續(xù)4年幾乎每天在實驗室工作17個小時，除了整天打交道的蛋白結(jié)構(gòu)，她對科研工作以外的事情幾乎沒有什么了解。?

然而——

和她相識了8年的導(dǎo)師、上海科技大學(xué)iHuman研究所副所長劉志杰教授說，在她瘦弱的身形下，內(nèi)心非常豐富，充滿著力量，她的基因里從來就沒有放棄！盡管比較內(nèi)向，但如果講的是感興趣的科研話題，她會有表達的欲望，雖然聲調(diào)不高，卻顯得非常自信。?

▲華甜（右）和導(dǎo)師、iHuman研究所執(zhí)行所長劉志杰。（受訪者供圖）

她對身邊的世界了解不多，卻心懷天下。眼下，她打算放棄出國，留在學(xué)校做藥物研發(fā)，因為解除患者病痛就是她最樸素的理想。

?這是一個不簡單的女孩！

不到3個月

展現(xiàn)出科研稟賦?

華甜的科研之路始于一封電子郵件。那是2009年的一天，當(dāng)時還在中科院生物物理研究所工作的劉志杰收到一封電子郵件，是在北京科技大學(xué)念大三的華甜寫來的，她想到實驗室來學(xué)習(xí)。劉志杰有點驚訝，一般只有大四的學(xué)生做畢業(yè)設(shè)計時才會想到實驗室去。

原來，學(xué)習(xí)生物的華甜在大二的時候就開始做一些實驗，后來在網(wǎng)上看到劉志杰發(fā)表的天然免疫蛋白研究文章，對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)倍感興趣。她幾乎沒有什么猶豫，就發(fā)送了這封郵件。哪里來的勇氣？“還是出于對科研的熱愛吧！”

劉志杰決定留下華甜，很快他就知道自己做出了一個正確選擇。即使是碩士研究生，一般也要半年以后才可能獨立做課題，而華甜用了不到3個月，就展現(xiàn)出了她在實驗室不一般的科研稟賦。白天學(xué)校有課，她就每個晚上和雙休日來實驗室，樂此不疲。就這樣，本科畢業(yè)時，華甜就在老牌權(quán)威的《生物化學(xué)雜志》發(fā)表了一篇文章。

iHuman研究團隊部分成員合影。從左至右：濮夢辰，吳屹然，劉志杰，華甜，雷蒙德·斯蒂文斯, 曲露，丁康

困難

超出了所有人的想象?

這種韌勁，在后來的歲月里，被華甜發(fā)揮到了極致。每天早上7點多到實驗室，晚上12點之后離開，如此苦行僧般的作息。

大麻作為藥物使用已有幾千年歷史，大麻素受體是治療疼痛、炎癥、肥胖癥以及藥物濫用的潛在藥物靶點。但長期以來，人們對于大麻素受體到底長什么樣子不甚清楚，以其為靶點的新藥研發(fā)項目均因嚴(yán)重的副作用被終止。獲得大麻素受體的三維精細結(jié)構(gòu)，成為一道必須要跨過去的“檻”。在過去10多年中，國際上眾多科研機構(gòu)的努力均以失敗告終，人們甚至懷疑，用目前的研究方法根本就解不出大麻素受體的結(jié)構(gòu)。

人源大麻素受體（CB1）與拮抗劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)展示圖。

目前解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要方法之一是X射線晶體衍射法，這個過程就像給蛋白質(zhì)分子拍攝超高清晰度的3D照片。但大麻素受體的構(gòu)象很不穩(wěn)定，非常“活潑好動”。當(dāng)華甜好不容易拿到第一個蛋白質(zhì)晶體，時間已經(jīng)過去了一年多。但由于蛋白質(zhì)晶體堆積得不好，無法進行衍射，這就意味著之前所有的努力都白費了，必須從頭開始。困難，超出了研究團隊所有人的想象。

華甜很少在自己的微信朋友圈里發(fā)聲音，解放日報·上觀新聞記者從她為數(shù)不多的幾條留言中，還是感受到了她在做這個課題時承受的巨大壓力。

“never give up(永不放棄)!相信所有事情通過努力最終都會華苦為甜！”（備注：此處她特意用了華，一語雙關(guān)）“那些沒有徹底擊倒你的東西只會讓你變得更加強大。”這是她在課題開始第一年里，給自己鼓勁。

“只要還有一絲希望，就不要產(chǎn)生放棄的念頭。挫折與失敗，也許是成長道路上最寶貴的財富。時常提醒自己不能被它們打敗，一蹶不振，只能擦干眼淚，繼續(xù)向前。”這是她在朋友圈里寫下的最長的一段文字，日期顯示為2014年9月11日。劉志杰教授說，從2014年下半年到2015年年底，長達一年半時間，這個課題幾乎沒有任何進展。身為課題組長的他，甚至也有了一絲懷疑，不知到底能否做出來。

華甜還在堅持著。她告訴解放日報·上觀新聞記者，其實她很愛哭，有時心理壓力大，就自己躲起來哭。哭完了，就好受多了。然而難題一直還在。“問題的根源到底在哪？”“心里好亂，有點喘不過來氣……”她在追問自己，也在釋放自己。

最難的時候，是終于拿到了生長得比較好的蛋白質(zhì)晶體，卻依然沒有一顆晶體有好的衍射結(jié)果。“還是沒有辦法接受……”這是她在2015年4月24日寫下的，當(dāng)時她抱了很大的希望，也就感到特別絕望。2015年國慶，她回家參加哥哥的婚禮，在機場得知晶體衍射結(jié)果還是不好，一個人大哭了一場，再帶著笑容出現(xiàn)在婚禮上。

盡管有時候她也懷疑自己是不是適合做科研。不過，更多時候，她對這個課題有一種固執(zhí)的堅持，總在想是不是還有一種可能性沒有嘗試。三年里，她一共做了近500種克隆，篩選了100多個小分子拮抗劑。

就在全世界相關(guān)實驗室都想第一個解析出CB1結(jié)構(gòu)之時，2017年10月這支聯(lián)合科研團隊成功解析了大麻素受體與小分子拮抗劑復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達到2.8埃（1埃 = 10的負10次方米）。

放棄出國做博士后

留校做藥物研發(fā)

盡管看上去柔弱，華甜卻是一個非常有主見的人。

她決定博士畢業(yè)延期一年，因為她覺得這個課題還沒有結(jié)束——大麻素受體與小分子激動劑結(jié)合在一起，又會是怎樣的結(jié)構(gòu)呢？如果能夠解析出來，對于炎癥和疼痛等藥物研發(fā)都將帶來新的思路。他們的論文去年10月在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》發(fā)表后一個月，國外一個科研團隊也發(fā)表了相關(guān)論文，大家又重新站在了新的起跑線上。

“這就像列車剛提速，卻要停下來。”劉志杰教授說，他告訴華甜隨時都可以畢業(yè)。但華甜主動提出，想繼續(xù)把這個課題做完。還來不及細細品味成功的喜悅，她又投入了新的戰(zhàn)斗。除了春節(jié)回了趟家，劉志杰和華甜默契地在大年初五就回到了實驗室。

華甜在實驗室

小分子激動劑相比拮抗劑，能量更高，構(gòu)像更不穩(wěn)定。“年輕的時候就要努力奮斗。”華甜還是淡淡的語氣。她依然每天在實驗室工作17個小時，沒有時間看電視劇，也沒有時間約會。有時實在覺得累了，她會睡上整整一天，第二天又精神抖擻地出現(xiàn)在實驗室。

這一次，他們讓別的科研團隊再次抱憾。他們成功解析了大麻素受體與激動劑復(fù)合物的三維精細結(jié)構(gòu)，2017年7月6日凌晨該項成果在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表，并作為重點文章推介。同一個科研團隊關(guān)于同一個蛋白的解析，先后在《細胞》《自然》上發(fā)表，也是絕無僅有的。

那時，再過幾天就是華甜的29歲生日，而立之年的她做出了另一個選擇——放棄出國做博士后，留校做藥物研發(fā)。

一畢業(yè)

被學(xué)校破格聘為副研究員

“華甜不但聰明，而且永遠是最勤奮的。”劉志杰說，當(dāng)年為了挖掘華甜的潛力，他特地把國際上G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）研究的泰斗級人物雷蒙德·斯蒂文斯“壓箱底”的難題交給了她，這個課題曾經(jīng)難倒過斯蒂文斯在美國斯克里普斯研究所的數(shù)位博士和博士后。

沒想到，華甜在攻讀博士期間，只用三年多就解開了難題，一年內(nèi)接連在《細胞》《自然》雜志發(fā)表兩篇論文。

“你的夢想是什么？”

“我想把研究成果轉(zhuǎn)化成新藥，實實在在地造福人類。”

在與華甜進行了一次長談后，劉志杰破格將華甜提升為副研究員，正是為了讓她能更充分地利用iHuman研究所的資源，盡快獨立開展轉(zhuǎn)化研究。

或許有人會認為，華甜的成功還是靠論文，如果沒有這幾篇發(fā)在高影響因子學(xué)術(shù)期刊上的文章，也不會有連跳兩級的破格機會。

可劉志杰卻不這么認為——即使華甜為課題耗時五年而無果，只要國際同行認可并看好她的科研能力，學(xué)校也會給予一定的肯定。

華甜覺得，來到上科大、遇見導(dǎo)師劉志杰是自己的幸運。

一輩子很長也很短，一種新藥從實驗室走向市場，還有很長的路需要走。她現(xiàn)在只想繼續(xù)往前奔跑，不管前方是順風(fēng)，還是逆風(fēng)。

華甜部分代表性論文（*第一作者，#通訊作者）

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2.?Li, Xiaoting*; Hua, Tian; Vemuri, Kiran; Ho, Jo-Hao; Wu, Yiran; Wu, Lijie; Popov, Petr; Benchama, Othman; Zvonok, Nikolai; Locke, K’ara; Qu, Lu; Han, Gye Won; Iyer, Malliga R.; Cinar, Resat; Coffey, Nathan J.; Wang, Jingjing; Wu, Meng; Katritch, Vsevolod; Zhao, Suwen; Kunos, George; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Stevens, Raymond C.; Liu, Zhi-Jie^#.Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2.CELL. 24 Jan 2019. 176(3):459-+.

3.?Hua, Tian*; Vemuri, Kiran; Nikas, Spyros P.; Laprairie, Robert B.; Wu, Yiran; Qu, Lu; Pu, Mengchen; Korde, Anisha; Jiang, Shan; Ho, Jo-Hao; Han, Gye Won; Ding, Kang; Li, Xuanxuan; Liu, Haiguang; Hanson, Michael A.; Zhao, Suwen^#; Bohn, Laura M.^#; Makriyannis, Alexandros^#; Stevens, Raymond C.; Liu, Zhi-Jie^#.Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1.NATURE. 27 Jul 2017. 547(7664):468-+.

4.?Hua, Tian^#*; Li, Xiaoting; Wu, Lijie; Iliopoulos-Tsoutsouvas, Christos; Wang, Yuxia; Wu, Meng; Shen, Ling; Johnston, Christina A.; Nikas, Spyros P.; Song, Feng; Song, Xiyong; Yuan, Shuguang; Sun, Qianqian; Wu, Yiran; Jiang, Shan; Grim, Travis W.; Benchama, Othman; Stahl, Edward L.; Zvonok, Nikolai; Zhao, Suwen; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Liu, Zhi-Jie^#.Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-G(i) Complex Structures.CELL. 20 Feb 2020. 180(4):655-+.

5.?Wang, Jingjing*; Wu, Meng; Wu, Lijie; Xu, Yueming; Li, Fei; Wu, Yiran; Popov, Petr; Wang, Lin; Bai, Fang; Zhao, Suwen; Liu, Zhi-Jie; Hua, Tian^#.The structural study of mutation-induced inactivation of human muscarinic receptor M4.IUCRJ. Mar 2020. 7:294-305.

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7.?Liu, Kaiwen*; Wu, Lijie; Yuan, Shuguang; Wu, Meng; Xu, Yueming; Sun, Qianqian; Li, Shu; Zhao, Suwen; Hua, Tian^#; Liu, Zhi-Jie^#.Structural basis of CXC chemokine receptor 2 activation and signalling.NATURE. Jul 2020.

8.?Wang, Jingjing*; Hua, Tian^#; Liu, Zhi-Jie^#.Structural features of activated GPCR signaling complexes.CURRENT OPINION IN STRUCTURAL BIOLOGY. Aug 2020. 63:82-89.

9.?Zhang, Jinyi*; Qu, Lu; Wu, Lijie; Tang, Xiaomeng; Luo, Feng; Xu, Weixiu; Xu, Yueming; Liu, Zhi-Jie^#; Hua, Tian^#.Structural insights into the activation initiation of full-length mGlu1.PROTEIN & CELL. 05 Dec 2020.

10.?Wang, Xiaoyan*; Liu, Dongsheng; Shen, Ling; Li, Fahui; Li, Yongze; Yang, Lingyun; Xu, Tiandan; Tao, Houchao; Yao, Deqiang; Wu, Lijie; Hirata, Kunio; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Liu, Xiaohong; Hua, Tian; Liu, Zhi-Jie; Wang, Jiangyun.A Genetically Encoded F-19 NMR Probe Reveals the Allosteric Modulation Mechanism of Cannabinoid Receptor 1.JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. 2021. 143(40):16320-16325.

11.?Liu, Kaiwen*; Shen, Ling*; Wu, Meng; Liu, Zhi-Jie; Hua, Tian.Structural insights into the activation of chemokine receptor CXCR2.FEBS JOURNAL. 2021.

12.?Zhou, Yali*; Daver, Henrik; Trapkov, Boris; Wu, Lijie; Wu, Meng; Harpsoe, Kasper; Gentry, Patrick R.; Liu, Kaiwen; Larionova, Marina; Liu, Junlin; Chen, Na; Brauner-Osborne, Hans^#; Gloriam, David E.^#; Hua, Tian^#; Liu, Zhi-Jie^#.Molecular insights into ligand recognition and G protein coupling of the neuromodulatory orphan receptor GPR139.CELL RESEARCH. 01 Dec 2021.

13.?Wang, J.*; Hua, T.; Liu, Z-J.Activation and allosteric modulation of muscarinic acetylcholine M4 receptor.JOURNAL OF BIOENERGETICS AND?BIOMEMBRANES. Dec 2018. 50(6):510-510.

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo1633

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