在上世紀90年代,科學家們發現一個功能非常重要的轉錄共激活因子,命名為中介體(Mediator)。Mediator由26個蛋白所組成,分子量1.5兆道爾頓。由于人體中絕大多數活躍基因都需要Mediator才能夠實現高表達。因此,對Mediator及PIC-Mediator復合物的研究是轉錄領域的核心。6月4日刊的《科學》雜志聚焦了徐彥輝課題組的研究《人源中介體復合物及其結合轉錄前起始復合物的結構研究》(Structures of the human Mediator and Mediator-bound preinitiation complex),報道了首個結構與功能完整的PIC-Mediator復合物。徐彥輝研究員為復旦大學博士生導師、復旦大學附屬腫瘤醫院兼職教授。徐彥輝的學士學位、博士學位均來自清華大學。他是饒子和院士、施一公院士的弟子。博士畢業后,他來到美國普林斯頓大學的施一公教授實驗室,開始了博士后的培養。
徐彥輝研究員對于這項最新的研究,復旦團隊表示,結構分析揭示了PIC-Mediator的動態組裝過程以及Mediator調控Pol II CTD磷酸化的分子機制。該項工作與徐彥輝團隊近期關于PIC的研究相呼應,較為全面地回答了轉錄起始過程的若干重要科學問題,是國內分子生物學領域的又一重大突破性成果。該項工作首先報道了人源Mediator復合物近原子分辨率的冷凍電鏡結構,首次把26個Mediator亞基進行完全定位和建模,為后續結構功能研究奠定了堅實基礎。研究發現Mediator的Tail模塊可呈現延展構象和彎折構象,兩個構象的Mediator被分別命名為MED-E和MED-B。其中,MED-E與以往報道的結構相似,而MED-B構象是首次發現,表明Mediator本身的動態性。
TFIID賦予了PIC-Mediator結構和功能的完整性。在PIC-Mediator整體結構中,Mediator和TFIID分別位于TFIIH的上下兩面,兩者共同結合并穩定TFIIH,使TFIIH中CDK7激酶和XPB移位酶在PIC-Mediator中正確定位并發揮活性。其中XPB推動啟動子DNA進入Pol II催化中心開始轉錄,而CDK7磷酸化Pol II的CTD允許Pol II聚合酶離開啟動子區進入轉錄延伸,二者的活性是轉錄起始所必須的。TFIID還賦予了PIC-Mediator組裝的高度動態性。通過兩種代表結構進行比對,可看出PIC-Mediator各個部分都不同程度的發生了模塊重排,使其更好地適應高度動態的轉錄起始過程。上述發現在基于TBP的PIC-Mediator系統中并未被報道,說明TFIID在轉錄起始超級復合物PIC-Mediator的組裝和發揮功能中的關鍵作用。該項工作提供了具有生理相關性和功能完整性的PIC-Mediator復合物結構,揭示了完整PIC-Mediator復合物的動態組裝過程,提出了Mediator調控Pol II CTD磷酸化可能的分子機制。結構及其所提示的功能關聯性對后續轉錄機制研究具有重要的指導意義,將分子生物學領域相關研究推到了一個新的高度。