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來源?|?鄭慶飛科學網博客、化學酷

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/492188a

合成化學長期以來一直用于制備有用的化合物，尤其是那些難以從天然來源獲得的化合物。但是合成生物學作為一種替代策略正在走向成熟。2012年世界著名雜志Nature上發表了一篇NEWS & VIEWS，題目為Synthesis：A constructive debate，美國有機合成化學超新星Phil S. Baran與合成生物學領軍人物（美國工程院院士）Jay D. Keasling關于合成化學和合成生物學在合成重要分子中的角色進行了辯論，雙方各抒己見，可謂“王婆賣瓜，自賣自夸”。

Jay D. Keasling和Phil S. Baran

一、關于合成化學

合成化學，這一概念大家絕不陌生。早在1902年，第二屆諾貝爾化學獎頒發給合成化學大師、生物化學之父——Emil Fischer；1905年諾貝爾化學獎則頒發給Fischer的導師，化學染料合成大師——Adolf Von Baeyer，這兩位合成先驅的高超合成技法至今看來仍然是精彩至極；此后萜類激素合成大師Leopold Ruzicka、生物堿合成化學專家Sir Robert Robinson、有機合成王者Robert Burns Woodward、近代合成化學奠基人E. J. Corey等人陸續斬獲諾貝爾化學獎。可以說在百年諾獎歷史上，合成化學家的名字舉不勝舉，合成化學在人類發展過程中的重要地位也可見一斑。

我國德高望重的物理化學家徐光憲先生曾將現代化學劃分為兩大類，即合成化學與分析化學。所謂合成化學，就是使用簡單、易得、廉價的化學原料通過一系列的化學反應最終得到人們需要的或感興趣的目標產物。合成化學并不狹義地僅限于有機合成化學，無機合成化學、納米化學都是典型的合成化學，因成功制備單質F₂而獲得諾貝爾化學獎的藥劑師Moissan以及因為發明合成氨方法而獲得諾貝爾獎的Fritz Haber也是著名的合成化學家。

我的一位化學啟蒙老師曾說過一段話，“如果把海南島上所有的天然橡膠都收割來用于做鞋，全中國沒人一只都不夠，沒有合成橡膠技術，我們連鞋都穿不上。”人類今天的衣食住行能夠得到滿足，合成化學功不可沒。然而，隨著工業化的發展，越來越多的問題也開始浮出水面。

上個世紀，《寂靜的春天》一書犀利地指出了人類化學工業發展給自然帶來的巨大問題，其中充滿諷刺意味的是引起嚴重污染的DDT分子，其作用發現者和推廣者Paul Hermann Müller卻在1948年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。DDT此后一度被禁止使用并且引發了科學家們對于合成化學危害性的進一步討論，但是故事沒有到此結束，由于暫時還未能找到一種更經濟有效、對環境危害又小且能代替DDT的殺蟲劑，世界衛生組織于2002年宣布，將重新啟用DDT用于控制蚊子的繁殖以預防瘧疾、登革熱、黃熱病等在世界范圍的卷土重來。

隨著地球上石油儲備的日漸減少，合成化學面臨著新的挑戰，目前以石油工業為基礎的化學合成工業在100年后將何去何從引人深思。悲觀的人士認為，隨著石油的耗盡，人類將逐漸倒退回石器時代；樂觀的人士認為，聰明的合成化學家一定能開發出新的廉價原料以替代石油化工原料。坦福大學化學系系主任、著名化學家B. M. Trost提出了他的解決方法：化學反應的“原子經濟性”（Atom economy），即在化學品合成過程中，合成方法和工藝應被設計成能把反應過程中所用的所有原材料盡可能多地轉化到最終產物中。

如果原料能100%地轉化為產物（如加成反應、重拍反應等），那是令人滿意的，因為這樣可以盡可能少地減少副產物對于環境的污染和對于資源的浪費。但是這僅僅是一個退守的方案，而并不是一個終究的解決辦法，現有的常見原料遲早都會耗盡、大量低沸點有機溶劑的使用始終難以避免、重金屬催化的反應越來越多……如果沒有革命性的新理念，恐怕百年后合成化學將面臨更大的危機。

二、關于合成生物學

近年來，“合成生物學”的概念開始進入我們的視野。ACS在2012年推出新的雜志ACS Synthetic Biology，起始于MIT的iGEM（國際遺傳工程的機器設計競賽，International Genetically Engineered Machine Competition）舉辦規模也越來越大；我國天津大學、中科院植生所、武漢大學藥學院、中科院生物物理所紛紛成立合成生物學及相關平臺；清華大學生命科學院陳國強教授、戴俊彪教授都無私提供自己的科研實驗室支持本科生進行合成生物學研究探索。

那么何謂“合成生物學”？2000年E. Kool提出將之定義為基于系統生物學的遺傳工程，從基因片段、人工堿基DNA、基因調控網絡與信號傳導路徑到細胞的人工設計與合成，類似于現代集成型建筑工程，將工程學原理與方法應用于遺傳工程與細胞工程的生物技術新領域。很多人狹義地認為合成生物學就是“全合成生命”，即利用化學合成的方法從頭合成一個具有生命活力的細胞或病毒。而實際上，合成生物學中更多地是在使用已有的或改造過的基因模塊通過工程學手段拼裝、搭建一個自然屆中本沒有的生命體系。

合成生物學的研究有望解決那些問題呢？

1. 能源問題

石油、煤、天然氣都來自于古代植物對于太陽能的積累，是將太陽能轉化為化學能儲存的反應過程。嚴格地說這些都應該是可再生資源，但是億萬年的形成周期實在是讓人類無法等待，因此這些針對的資源成為了“非再生資源”，并由此引發了各式各樣的爭端和局部戰爭。那么是否能夠加速這一過程？是否可以通過合成生物學構建新的生命反應體系快速有效地固定太陽能并轉化成更夠為人類利用的化學形式。某些經過合成生物學方法改造過的光合藻類富含大量的脂質，被人們稱為“生物柴油”，目前已經有一些使用“生物柴油”的熱機問世，并據說美國已有“生物柴油”提供動力的飛機試飛。但是此項研究問題良多，遠遠不足以解決日益嚴峻的能源危機問題，這需要更多代的科學家不懈努力。

2. 化工原料問題

我們的祖先早已開發出了釀酒、釀醋等微生物發酵技術，除了食用，乙醇和乙酸都是重要的工業原料。除此之外，微生物還能通過糖酵解等過程為我們提供丁醇、乳酸、甲烷等工業原料。通過其他方法，還可以從中獲取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有潛在工業價值的原料。

或許很多年后，工業上不再使用乙烯生產量來衡量化工生產能力，而開始利用全新的模塊、原料來構建新的工業大廈，這些原料不再來源于石油而是從發酵罐中源源不斷取來。

3. 醫藥健康問題

真菌、放線菌、植物能夠產生結構新穎、生物活性多樣的次級代謝產物，大部分臨床抗生素來源于這些次級代謝產物。其中很多藥物分子由于天然含量低、提取困難等因素，目前還是通過全合成或半合成為主要方式得到，因此價格昂貴。通過合成生物學手段，將產生這些代謝產物的基因簇進行異緣表達并利用發酵工程進行大規模制備，將可能是一個解決藥品供應和價格昂貴問題的方法。但是這一過程并不容易實現，需要涉及到很多代謝途徑改造、密碼子優化、瓶頸效應避免等問題。絕不是說只要發現的天然產物就可以立刻大規模發酵得到，每一個化合物的工業化生產都是一個巨大的挑戰。

4. 環境問題

“白色污染”成為上個世紀人類最為頭疼的環境問題之一，可降解塑料的研究也成了科學界的熱點問題。“生物塑料”是一個比較新的概念，目前發現60個屬以上的細菌能夠合成并貯藏聚β-羥基丁酸（PHB）的顆粒（如假單胞菌屬、根瘤菌屬、固氮菌屬、芽孢菌屬等）。PHB無毒、可塑、易降解，可用于制作醫用塑料器皿和外科手術線等，通過合成生物學手段有望得到更高產、更多樣性的生物塑料生產菌株。取之于自然、用之于自然，人與其他生物和諧相處，這將是解決環境問題的必由之路。

三、孰優孰略？

當前就立刻做出孰優孰略的判斷，或許為時過早。化學合成與化工產業為人類帶來的巨大進步，我們有目共睹，化學合成工藝絕不可能被任何一種新的工藝完全替代。目前合成生物學逐漸顯現出一些優勢，但是缺點也比比皆是，甚至屢屢被人懷疑很多相關研究有騙錢的嫌疑（如Keasling一人就因青蒿素的生物合成研究獲得4260萬美元的經費支持，引起了很多人的爭論）。那么，我們此處暫不評論孰優孰略，僅僅客觀列舉兩者的優勢和劣勢。中國講究“蓋棺定論”，那么評述工作就留給后人吧。

化學合成，可以通過新反應、新試劑、新路線，合成毫克級、克級、千克級、噸級的產品，現有的實驗設備、工業設備非常成熟、完善。結構可以是天然存在的也可以是人為設計的，材料、炸藥、醫藥，化學合成可謂無所不能。有人評述說：沒有合不成的，只有想不到的。但是，過于復雜的分子，其合成路線可能包含30幾個反應步驟甚至更多，即使每一步的產率都高達90%，最后的總產率也少的可憐，盡管可以使用成噸的原料投入合成，但是期間產生的副產物、無法回收的催化劑、廢棄溶劑等都會造成嚴重的污染問題，合成過程中難免會涉及到的易燃易爆物（如某些疊氮鹽、自由基引發劑等）也是很多人一談到化工廠就色變的原因。也正是因為復雜結構分子合成的困難性，有人戲稱：合成分為兩類，一種是“這玩意兒也用合成？”，另一種是“這玩意兒也能合成？”

生物合成，可以通過微生物發酵或昆蟲細胞表達體系實現，所有過程都在培養基（水相）中實現，在生產產物過程中不涉及有毒性的低沸點有機溶劑。一切起始原料都來自氨基酸、糖類、無機鹽等易得原料（很少涉及到石油化工原料），開始發酵過程后也不再需要人工的其他操作，只需等待一定時間后收取產物。微生物、細胞系就如同高超的合成化學技術員一樣，精確地完成每一步反應并保持幾乎100%的立體選擇性和區域選擇性。

對于單克隆抗體等生物蛋白產品，收取相對容易，可以通過親和柱、凝膠柱、蛋白鹽析等方法獲得；而一些脂溶性小分子產物則不易收取，仍然需要使用低沸點有機溶劑進行萃取獲得，同樣造成一定范圍內的污染。而生物合成最大的問題就是可控性遠差于化學合成。我的一位老師曾說過“生物體系下的反應確實好，但是死的東西終歸要比活的東西容易控制。”在合成生物學中我們目前能夠做到的僅限于構建好一個新的生命體系，至于此后它如何進行運轉、每一步運轉得到多少我們期望的產品那都是由它自己決定了，我們能提供的僅僅是過量的培養基和反應原料。或許今后對于“微生物群體合作行為”與“社會微生物學”的深入研究能夠控制反應過程，實現像指揮一支訓練有素的軍隊一樣指揮微生物大軍進行合成工作，但這也是一個任重而道遠的過程。

四、天使？魔鬼？

在DDT事件之后，很多科學家重新開始審視非天然化學品的使用問題和化學工業環境友好性的問題。作為一個哈爾濱人，我也很難忘記2005年吉林雙苯廠爆炸對松花江造成嚴重污染而停止供應自來水的日子。許多人談化工廠色變，一想到身穿白大褂、手搖裝著鮮艷顏色液體燒瓶的化學工作者就感覺一種寒氣襲來，這可能是一些電影、電視和一些環境問題對大眾造成的一種印象。化學合成工業、化工廠絕不是大家想象的吃人魔鬼，只有合理利用、注意處理每一個細節，化學合成自然是能夠給人類帶來巨大進步的天使。

到了今天，媒體更多關注的是“轉基因問題”和“人造生命問題”，每當有一些研究涉及到這些敏感詞的時候，媒體都會炒作一番，有時也會引起一定的社會恐慌。人們很擔心如同“生化危機”一樣的不可控“生物污染”產生，這確實是值得擔心的問題，我們很難確定隨著合成生物學的發展，一些極端分子會不會如科幻小說所寫的一樣制造出一些針對于某些人種的病毒和其他可能毀滅人類的東西。

天使和魔鬼僅有一線之隔，如果運用得當，無論是比較成熟的合成化學還是尚不成熟的合成生物學，都會為人類的發展做出貢獻；而如果運用不當、利欲熏心，此兩者都會帶來巨大的環境問題甚至是引起恐怖的后果。如何實現“可持續性發展”，這還需要幾代人不懈的努力和探索。

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牛人“吵架”也能發Nature：合成化學VS合成生物學到底誰更牛？

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