金屬催化反應中的立體選擇性控制和機理探索是催化領域的基本問題。復旦大學麻生明團隊通過調控立體控制的銠催化SN2’型取代反應，使光學活性的三級炔基醇與芳基金屬物質相互作用，從而生成富含手性的四取代戊二烯。詳細的機理實驗和密度泛函理論（DFT）揭示了這一過程的反應機理。
所有DFT的計算均使用Gaussian 09程序進行。幾何結構通過B3LYP方法進行優化，并考慮Grimme的D3色散校正（B3LYP-D3與Becke-Johnson阻尼）。對于Rh原子，采用LANL2DZ基組與LANL2DZ贗勢，對于碳、氫、氮、氧和硼原子，采用6-31G(d,p)基組。在相同的理論水平上進行了頻率計算，以驗證能量極值點是否為極小值（無虛頻率）或鞍點（一個虛頻率）。本文進行了固有反應坐標（IRC）計算，以確認過渡結構合理性，通過在M0623/SDD24 -6-311++G(d,p)水平上使用IEFPCM25溶劑模型對氣相穩定點進行單點計算來確定溶劑效應。計算結果中的能量根據實驗條件在1,4-二氧雜環己烷（ε = 2.37）或甲醇（ε = 32.61）中的溶液相吉布斯自由能（ΔGsol）來確定。
該研究探索了具有 ≥99% ee 的 (S)-2-苯基辛-3-炔-2-醇 (S)-1a 與苯基硼酸 2a 在不同的銠催化劑存在下，在 1,4-二惡烷溶劑中的反應。[Cp*RhCl2]2 和 Rh2(OAc)4 未能提供所需的四取代戊二烯產物 3aa，導致 (S)-1a 的回收率為 98-99%（表 1，條目 1-2）。而當使用 [Rh(COD)Cl]2 作為催化劑時，得到了 (R)-3aa 的 65% 收率，ee 為 93%（表 1，條目 3）。然后，在 1,4-二惡烷中考察了不同的 Rh(I) 催化劑（表 1，條目 4?8），結果發現 [Rh(COD)OH]2 催化性能最優，在50°C下以89%的產率提供(R)-3aa，ee為97%（表1，條目8）。
對于光學活性的3aa，根據Lowe-Brewster規則，其絕對構型初步被指定為R。隨后，該研究進一步研究了溶劑效應。像THF、DME、Et2O和MTBE這樣的醚類溶劑也適用于這一轉化，它們以81?87%的產率提供了(R)-3aa，且ee不低于91%（表1，條目10?13）。乙酸乙酯甚至丙酮可以提供99%或97%的ee的(R)-3aa（表1，條目14和15）。甚至甲醇也能以93%的ee提供(R)-3aa（表1，條目16）。當DCM、DCE、甲苯或DMF作為溶劑時，(R)-3aa的產率較低（表1，條目17?20）。當反應在MeCN中進行時，(S)-1a的100%被回收（表1，條目21）。此外，使用2.5 mol%的銠催化劑時，(R)-3aa的產率為94%，ee為98%（表1，條目22）。因此，排他性抗β-OH消除的最佳反應條件已經確定，如表1的條目22所示，這被定義為標準條件A。
為了確定該反應的空間結構，該研究將(S)-1a 轉化為其3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯(S)-1a’。接著，通過(S)-1a’和(R)-3ad的單晶X射線晶體學測定，確定了炔丙醇(S)-1a和相應的丙二烯產物(R)-3ad的絕對構型（圖2a）。為了進一步確認空間結果，使用帶有重原子溴的(S)-1j（圖2b）。固體醛(S)-1j’和相應產物(R)-3jd的X射線衍射研究雙重證實了獨特的抗Rh-OH消除過程。
接著進行了一系列設計的實驗以深入了解這個反應的本質：(S)-2,4-二苯基丁-3-yn-2-ol (S)-1b (91% ee) 的反應提供了目標產物 (R)-3bb，產率為50%，ee 為90%，加氫芳基化產物 (R,E)-4bb 的產率為43%，ee 為90%（圖3a）。這個結果表明通過C-C三鍵的區域選擇性順式插入進入芳基-銠鍵形成烯基銠中間體A，該芳基-銠鍵是通過銠羥化物與芳基硼酸的金屬轉移形成的。
當其他硼試劑，如 (PhBO)3、PhBF3K、PhBneop 或 PhBpin，采用標準條件 A 反應時，只有三苯基硼氧烷以 92% 的收率和 99% ee 提供所需的產物（圖 3b）。在炔丙醇和環境水的存在下，三苯基硼氧烷可能會水解形成苯基硼酸。這些結果表明，金屬轉移后形成的硼酸可能參與該反應并發揮關鍵作用。為了證實這一假設，通過 11B NMR 實驗監測了 (S)-1a 與芳基硼酸 2c 在 THF-d8 中的反應，并觀察到了 B(OH)3 (δ?=?20.1?ppm) 的信號（圖 3c）。
Figure 2. a (S)-1a’ 和 (R)-3ad 的X射線衍射研究。b (S)-1j’ 和 (R)-3jd 的X射線衍射研究
為了揭示環境水在此反應中的影響，進行了一些對照實驗。與標準條件下的結果相比，在 1.0 當量 H2O 存在下的反應提供了稍微更好的結果（95% 產率，96% ee，>99% es）（圖 3d，條目 1 與條目 2） 。當20毫克4??分子篩參與反應時，得到目標產物(R)-3aa，收率63%，ee 91%（圖3d，條目3）。
根據這些結果，將起始材料（(S)-1a 和有機硼 2a）和 1,4-二惡烷仔細干燥（有關完整詳細信息，請參閱：補充信息中的 S49?50 頁），以進一步探索 H2O 對 Rh-β-OH 消除過程。在特定量的H2O存在下，反應通過獨特的抗OH消除過程順利進行，以非常高的產率形成(R)-3aa（圖3e，條目1-3）。當應用 PhB(OH)2 或 (PhBO)3 時沒有顯著變化（圖 3e，條目 4 和 5）。然而，與標準條件下的結果相比（圖3e，條目4與圖3d，條目2），觀察到對ee值的輕微影響（93％ee與95％ee）。通過在 20mg 或 40mg 4?? 分子篩存在下進行反應，觀察到丙二烯產物 (R)-3aa 的 ee 低得多（圖 3e，條目 6 和 7）。所有這些結果表明，環境水可能對該 Rh-OH 消除反應的立體選擇性起關鍵作用。
Figure 3: 機理研究：a (S)-1b 與芳基硼酸 2b 的反應；b (S)-1a 與不同硼試劑的反應；c 通過11B NMR 進行的監測實驗；d H2O 的作用；e 利用干燥的起始材料和溶劑對H2O效應進行進一步研究。
為了闡明抗-OH消除的獨特性質，使用(S)-2-苯基戊-3-yn-2-ol (S)-1A作為模型進行了詳細的密度泛函理論（DFT）計算。被選為自由能參考的絡合物Int1的形成涉及(S)-1A中的三鍵與金屬物種I中的銠原子的配位（圖4a）。順式插入通過自由能壘僅為6.0 kcal/mol的過渡態 TS1 不可逆地進行，從而形成中間體 Int2。隨后通過四元環過渡結構 syn-TS2 直接消除 syn-β-OH 將導致最終 (S)-產物的形成。同時，該研究認為 (R)-產物是通過實驗獨家抗β-OH消除獲得的，還存在其他可能的反應途徑。
Figure 4. DFT計算和(S)-2-苯基戊-3-yn-2-ol (S)-1A 與苯基銠 I 反應的機理提出: a (S)-1A 與苯基銠 I 進行的順式插入和直接β-OH消除過程的能量圖（以 Int1 為參考的自由能以 kcal/mol 為單位; b 輔助的抗β-OH消除過程的過渡態（鍵長以埃為單位）; c 提出的反應機理。
之前的對照實驗（圖3b-e）證實了原位生成的硼酸和環境水在反應中的關鍵作用。因此，利用一分子、兩分子或三分子硼酸或水作為羥基梭，得到了一系列關于Rh-β-OH消除的協同六元、八元或十元環狀過渡結構TS2_a-z（。在這些過渡態中，分別獲得了協同的十元syn-TS2_i和anti-TS2_u，作為最穩定的syn-和anti-β-OH消除過渡結構（圖4b）。這兩種過渡結構的活化自由能壘分別為9.7和7.6kcal/mol，比直接四元環syn-TS2更有利（圖4a，19.5kcal/mol）。值得注意的是，syn-TS2_i 和 anti-TS2_u 都涉及兩個硼酸分子和一個水分子的協作。進一步研究發現，syn-TS2_i 經歷了由輔助物質 B(OH)3 與 COD 配體引起的空間排斥，表現出最小的 H-H 鍵距僅為 2.27 ?。
作為比較，在抗 TS2_u 中沒有檢測到明顯的空間排斥。此外，C1、C2 和 C3 的鍵角也存在差異，在 syn-TS2_i 中分別為 119.9°，在 anti-TS2_u 中分別為 123.5°（圖4b）。相比之下，前體 Int2 中 C1、C2 和 C3 的鍵角為 128.9°，相應產物 Int3 中 C1、C2 和 C3 的鍵角為 150.4°，這表明 syn-TS2_i 中的 C1、C2 和 C3 單元比 syn-TS2_i 中的 C1、C2 和 C3 單元經歷了更大的變形。抗 TS2_u（補充圖7）。因此，與抗 TS2_u 相比，syn-TS2_i 的相對不穩定性源于 B(OH)3 和 COD 配體之間的空間排斥以及 syn-TS2_i 中 C1、C2 和 C3 單元的更大變形。因此，該研究得出結論，硼酸和/或水等分子的參與可能充當羥基梭，有助于形成更大的環過渡結構，以促進抗β-OH的消除。
基于實驗和計算數據，提出了如圖4c所示的反應原理：Rh-OH與芳基硼酸的金屬轉移會形成硼酸和芳基銠中間體I，然后進行區域選擇性合成-插入C-C三鍵形成中間體II42。隨后，原位生成的硼酸和環境水通過協同的十元環狀過渡態抗 TS2_u 促進立體特異性抗β-OH消除，導致最終產物(R)-3的形成。
該研究展示了銠(I)催化的獨家抗β-OH消除反應，通過光學活性的三級丙炔醇50和芳基硼酸高效手性傳遞，形成對映異構的四取代丙二烯。實驗證據表明，輔助分子，如硼酸和水，在這個獨家抗銠(I)-OH消除過程中起到了關鍵作用， DFT計算得出了一個由 [2B(OH)3]-[1H2O] 組成的低至 7.6 kcal/mol 能壘的十元環過渡態。
DFT研究進一步表明，先前報道的獨家順-Rh(III)-OH消除是由于Rh(III)中心周圍的立體環境阻礙了其他輔助分子的靠近，從而受到四元環過渡態（syn-TS3）的控制。在這些機理的指導下，該研究通過使用Cp*Rh(OAc)2作為催化劑，從相同的起始材料中得到了對映異構體，實現了順-β-OH消除。
Wang, J., Zheng, WF., Zhang, X. et al. Stereoselectivity control in Rh-catalyzed β-OH elimination for chiral allene formation. Nat Commun 14, 7399 (2023).DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42660-1
原創文章，作者：Gloria，如若轉載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.zzhhcy.com/index.php/2023/11/25/b686f45863/
