含氮芳環(huán)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子、有機材料及配體中。通過選擇性碳氫鍵官能團化的方式對含氮芳環(huán)進行后期修飾具有重要意義。在酸性和氧化條件下，自由基對含氮芳環(huán)的加成反應(yīng)，即Minisci反應(yīng)，提供了一種很高效地合成烷基取代的含氮芳環(huán)的方法。傳統(tǒng)上的Minisci反應(yīng)往往需要過量的氧化劑和酸以及很高的溫度，這大大限制了底物的適用范圍。

隨著光催化在有機合成中的快速發(fā)展，近幾年來，有機化學(xué)家們報道了多種光催化下的Minisci反應(yīng)，并且成功應(yīng)用到藥物的合成中。但非活化鹵代烷烴作為烷基自由基的來源來實現(xiàn)Minisci反應(yīng)卻鮮有報道，這主要是由于非活化鹵代烷烴的還原電位較低，很難被光催化劑還原產(chǎn)生烷基自由基。

由于硅溴鍵BDE值（96 kcal/mol）和碳溴鍵BDE值（69 kcal/mol）的差異，由硅基自由基攫取鹵代烷烴的鹵原子產(chǎn)生烷基自由基的過程很容易發(fā)生。受此啟發(fā)，南開大學(xué)汪清民教授課題組實現(xiàn)了可見光催化下非活化鹵代烷烴的Minisci C-H烷基化反應(yīng)。這一成果近期發(fā)表在Chem. Sci.，并被選為封面文章（“牛郎織女鵲橋相會”）。

該Minisci反應(yīng)的條件溫和，首次使用氧氣作為氧化劑，這使得該反應(yīng)具有良好的官能團兼容性和底物適用范圍（圖1）

圖1. 光催化非活化鹵代烷烴的Minisci C-H烷基化反應(yīng)

此方法提供了一種新穎的“后期官能團化”策略，可用于制備使用以往方法難以獲得的復(fù)雜分子。為了考察該反應(yīng)的實用性，作者對多種天然產(chǎn)物和藥物進行了后期官能團化修飾。

圖2. 天然產(chǎn)物和藥物的后期官能團化研究

實驗及機理研究表明：在光照條件下，光催化劑被激發(fā)，同時體系中的烷基溴會產(chǎn)生微量的Br^–離子，激發(fā)態(tài)的三價光催化劑將Br^–離子氧化成溴自由基，同時得到二價態(tài)的光催化劑。溴自由基攫取硅烷的氫原子產(chǎn)生硅基自由基。

由于硅溴鍵BDE值（96 kcal/mol）和碳溴鍵BDE值（69kcal/mol）的差異，硅基自由基攫取溴代烷烴的溴原子產(chǎn)生烷基自由基A。親核性的烷基自由基A對含氮芳環(huán)加成得到反應(yīng)中間體B。氧氣氧化二價態(tài)的光催化劑以完成整個光催化的循環(huán)同時得到O₂^?.，O₂^?.攫取中間體B的氫原子得到最終產(chǎn)物。

圖3. 機理研究

該論文的第一作者是南開大學(xué)元素所的博士生董建洋，通訊作者是南開大學(xué)汪清民教授。

Visible-Light-Mediated Minisci C–H Alkylation of Heteroarenes with Unactivated Alkyl Halides Using O2 as an Oxidant. Chem. Sci., 2019, 10, 976-982, DOI: 10.1039/C8SC04892D.