單原子催化劑(SACs)具有明確的活性位點，使其在有機合成中具有潛在的應用價值。

然而，由于空間環境和電子量子態的限制，這些穩定在固體載體上的單核金屬物種的結構，可能不是催化復雜分子轉化的最佳選擇。

在此，來自新加坡科學、技術和研究局的Shibo Xi、瑞士蘇黎世聯邦理工大學的Javier Pérez-Ramírez、清華大學的李雋以及新加坡國立大學的Ming Joo Koh &朱燁&呂炯等研究者報道了一類非均相雙原子催化劑(GACs)，它們以特定的配位和空間接近對單原子位點進行配對。相關論文以題為“Geminal-atom catalysis for cross-coupling”于2023年09月20日發表在Nature上。

過渡金屬催化的交叉偶聯反應，是發展有機合成分子復雜性的關鍵，通常利用均相有機金屬配合物。盡管均相催化劑具有無與倫比的合成能力，但使用均相催化劑引起的問題包括其潛在的高生產成本，產品分離和凈化方面的挑戰對環境的影響，以及催化劑的回收。

多相催化工藝的發展對大規模生產具有很大的吸引力，有利于催化劑的分離、回收和再利用，提高對連續流合成的適應性。這些潛在的優勢引起了固定化有機金屬配合物和納米結構金屬催化劑的廣泛研究。雖然有些已經成功地在工業上實現，但它們在交叉偶聯反應中的適用性仍然有限，主要是由于活性位點結構控制不佳或與支撐體的相互作用弱。

異相SACs集成了定義明確的單核金屬位點，因其克服先前開發的催化固體的缺點的潛力而引起了人們的興趣。載體設計必須確保金屬中心的穩定性，同時允許結構的靈活性，以完成催化循環和實現類似酶的特定活性。然而，防止金屬脫離或聚集所需的金屬中心和載體之間的化學鍵通常會導致有限的空間環境(例如，高配位數)，限制其同時激活復雜或多個底物的能力。

這些看似矛盾的要求引發了關于單核金屬位點是否為復雜分子轉化提供最佳結構的爭論。一些研究人員假設，定制的多核位點可能更有效，但其他低核催化劑的受控合成路線仍然有限。另一種方法是通過控制金屬中心的空間接近度來利用sac中金屬中心之間的合作。

在此，研究者開發了一類新的非均相GACs，由對低價金屬中心組成，具有規則的基態分離和適當的配位動力學以實現位點協同性。這一概念在銅原子錨定在納米晶體PCN載體上得到了驗證，它定義了金屬位點的接近度約為4 ?，并在反應過程中實現了它們的自適應配位。

對疊氮化物-炔環加成、碳-碳和碳雜原子鍵形成等多種交叉偶聯反應的催化評價表明，與基于氮摻雜碳主體的金屬密度相似的傳統SACs相比，GACs具有優越的性能。結果表明，GACs克服了銅催化交叉偶聯反應中緩慢的氧化加成，盡管銅的成本和環境足跡較低，但與鈀催化劑相比，傳統上限制了其應用范圍。

詳細的結構和機理分析證實了金屬中心在偕位點的協同性，通過動態橋耦合機制實現了底物的有效活化。在生物相關藥物的生產和轉化為連續流方面的進一步證明了GACs的廣泛合成能力。通過事前生命周期評估(LCA)對當前GACs路線的環境效益進行量化，與傳統的均相合成方法進行比較，突出了四個既定指標的足跡減少。

圖1.?Cu_g/PCN的合成與表征

研究者利用PCN中N-H官能團作為金屬配位位的豐富和周期性存在，設計了一種逐步離子交換和配體去除策略來合成低配位雙金屬原子(圖1a)。引入時，Cu單原子取代了H原子，PCN的N-H基團相關振動帶強度幾乎完全降低(圖1b)證實了這一點，并被相反的N原子進一步穩定。

環形暗場掃描透射電子顯微鏡;在超高密度Cu_g/PCN (18.3 wt% Cu)上獲得的圖1c顯示了高濃度的金屬原子，它們傾向于形成規則間隔的對(稱為雙態Cu)，平均Cu-Cu距離約為0.4 nm。

圖2. Cu_g/PCn-催化交叉偶聯的底物范圍

為了評估Cu_g/PCN催化劑的反應范圍，在無配體條件下研究了具有不同電子和/或空間屬性的各種(雜)芳基鹵化物。結果表明，Cu_g/PCN是一種高效的非均相催化劑，可用于一般交叉偶聯反應，將不同的反應物以高選擇性和高收率轉化為目標分子(圖2)。芳基和雜芳基碘化物和溴化物是極好的偶聯伙伴，可提供廣泛的產品，收率從高到極高(1-82)。

圖3.?提出Cu_g/PCN催化C-O偶聯的機理

為了證實GACs中獨特的位點協同性，制備了一系列Cu SACs (Cu₁/PCN)，其Cu含量在0.2~18.3 wt%之間，其中單體Cu(I)與雙位Cu(I)的比例隨著樣品中Cu含量的增加而降低。對可能機制的綜合理論計算強烈支持直接耦合途徑的偏好，其中動態形成的Cu₂二聚體具有直接Cu-Cu鍵，通過氧化加成和隨后的消除，促進C-O鍵的形成，從而產生C₆H₅OCH₃(圖3)。

獨特的庚烷鏈結構允許雙態Cu(命名為Cu_A和Cu_B)在吸附反應物時自適應遷移(圖3a)。使兩個反應物(*C₆H₅和*OCH₃)足夠接近，從而直接形成交叉鍵。產物解吸后，系統自然恢復到原始靜態狀態，Cu(I)…Cu(I)位點未成鍵(圖3c)。

事實上，化學鍵分析表明，當直接的4s-4s σ鍵形成時，雙Cu(II)之間的4s-4s軌道相互作用將導致系統經歷從Cu^II(d⁹_s⁰)…Cu^II(d⁹s⁰)三重態到Cu^II(d⁸s¹) -Cu^II (d⁸s¹)單重態的勢能表面交叉(圖3b)。此外，DFT計算表明，在單個銅上同時氧化添加兩種反應物的替代途徑具有更高的能量勢壘(>2.45 eV)，從而排除了在孤立的單原子銅上發生交叉偶聯反應的可能性。

圖4.?雙原子催化在有機合成中的優勢

通過對各種合成場景中的催化劑進行評估，進一步展示了Cu_g/PCN的多功能性(圖4)。在咪唑的N-芳基化反應中(97,71,72)，與基準的均相1,10-菲羅啉連接銅催化劑相比，Cu_g/PCN表現出更強的區域選擇性，這表明GACs在促進天然產物和藥物中常見的多功能雜環的形成方面具有顯著優勢(圖4a)。

令人鼓舞的是，Cu_g/PCN在C-N偶聯反應中的性能沒有受到外源三聯吡啶等外物的影響(圖4b)，突出了催化劑對多配位實體的耐受性。此外，Cu_g/PCN催化劑解決了報道的合成路線的實際缺點，以合成具有挑戰性的藥物。

例如，一種更容易獲得的溴化底物被成功地用于C-N偶聯(以前是碘化底物，3當量銅粉，產率53%)，提高了度他雄胺的整體合成(98)，一種主要用于治療前列腺疾病的合成4-氮雜星衍生物(圖4c)。

同樣，使用溴化底物設計了一種更有效和更具成本效益的Ullmann偶聯(本研究使用1.4 mol% Cu催化劑，產率65%)，作為先前報道的涉及更昂貴的硼酸(2等量Cu配合物，產率38%)的Chan-Lam偶聯的替代方案，用于合成黃嘌呤衍生物的前體(99)，黃嘌呤衍生物被用作激酶抑制劑(圖4d)。通過使用催化量的可回收Cu_g/PCN，可以避免化學計量量的銅廢物，否則將導致產品污染和其他環境問題。

綜上所述，研究者量化了雙原子催化路線與通過LCA進行的傳統均相合成的環境效益。該分析對所有反應組分的影響進行了詳細的評估，揭示了非均相催化劑的環境足跡大大減少，并突出了配體在均相體系中的主要貢獻(圖4)。此外，對LCA結果的敏感性分析表明，由于催化劑和溶劑在非均相體系中對總影響的貢獻已經很低，很難找到具有更好環境性能的均相對應物。