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來源丨iNature

電壓門控鈉(Na_v)通道通過啟動和傳播動作電位來控制膜的興奮性。

與它們的生理意義一致，這些通道的功能障礙或突變與各種通道病有關。因此，Na_v通道是各種臨床和研究藥物的主要靶點。此外，大量的天然毒素，包括小分子和多肽，都可以與Na_v通道結合并調節其功能。冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)的技術突破已經能夠確定真核生物（最終是人類）Na_v通道的高分辨率結構，無論是單獨的還是與輔助亞基、毒素和藥物的復合。這些研究不僅提高了我們對通道結構和工作機制的理解，而且為原型藥物和毒素的結合和作用機制(MOA)的分子基礎提供了前所未有的清晰度。

2023年11月30日，清華大學/深圳醫學科學院顏寧團隊在Channels?在線發表題為“A structural atlas of druggable sites on Na_v channels”的綜述文章，該綜述將概述Na_v通道結構藥理學的最新進展，包括配體結合Na_v通道的結構圖譜。這些發現為未來的藥物開發奠定了重要的基礎。

電壓門控鈉(Na_v)通道是一種跨膜蛋白，在膜去極化時選擇性地輸入鈉離子。Na_v通道對于可興奮細胞(如神經元和肌肉細胞)的電信號傳遞至關重要，并負責動作電位的產生和傳播。鈉電流的電壓依賴性激活最早由Hodgkin和Huxley在近70年前記錄，標志著動作電位的發現。Hille研究了Na_v通道的離子選擇性，并提出了“四屏障，三位點模型”來描述鈉離子的選擇性。他還分析了局麻藥與相關Na_v靶向藥物的結合模式。Armstrong和Bezanilla使用高分辨率電生理記錄方法測量門控電流，并探索了Na_v通道快速失活的過程和決定因素。在20世紀80年代初，Barchi和Catterall小組研究了Na_v通道的生化特性；Numa等報道了Na_v通道成孔亞基(α亞基)的編碼序列。總之，這些里程碑建立了Na_v通道的功能、工作機制和結構特性的早期概念。

Na_v通道屬于電壓門控離子通道(VGIC)超家族。它們通常包括一個核心α亞基，其本身足以進行通道活動，以及輔助β亞基(β1-β4)，有助于膜定位和通道調節。α亞基是一個長度約為2000個殘基的單一多肽，折疊成4個同源重復序列(重復I-IV)。每個重復序列由6個跨膜螺旋組成(S1-S6)，其中四個重復序列中的S5和S6構成離子滲透孔域(PD)，每個重復序列中的S1-S4構成側翼電壓感應域(VSD)。S5和S6之間的序列組裝成細胞外環(ecl)和離子選擇性過濾器(SF)。四個不同的殘基，Asp/Glu/Lys/Ala (DEKA) ，位于每個重復的相應SF位點，負責鈉離子選擇性。III-IV連接體包含Ile/Phe/Met (IFM)基序，這對于Na_v通道的快速失活至關重要。這種疏水簇的突變可以完全消除這種快速失活。

Na_v通道的結構和一般工作機制概述（圖源自Channels?）

人類Na_v α亞基有9個亞型，分別為Na_v1.1-Na_v1.9。Na_v1.1-Na_v1.3和Na_v1.6主要在中樞神經系統表達。Na_v1.4和Na_v1.5分別存在于骨骼肌和心肌中。Na_v1.7-Na_v1.9主要作用于周圍神經系統。

Na_v通道是產生膜興奮性的關鍵。即使是電壓依賴性鈉電流的微小變化也會產生有害影響。Na_v通道的功能障礙或異常調節與多種疾病有關，主要與通道的組織特異性有關。例如，在Na_v1.1的編碼基因SCN1A中，除了數百個非義突變外，還發現了許多錯義突變，使其成為癲癇發作的最易感危險因素。Na_v1.5是致病突變的另一個熱點。在心臟疾病患者中發現了數百種突變，如3型長QT綜合征、Brugada綜合征和纖顫。包括Na_v1.3和Na_v1.6-Na_v1.9在內的幾種Na_v通道亞型與痛覺有關。Na_v通道一直是治療癲癇、心律失常、精神障礙和疼痛障礙的主要藥物靶點。

Na_v通道上配體結合位點的結構作圖（圖源自Channels?）

剖析Na_v通道的工作和發病機制以及Na_v靶向藥物的作用模式(MOA)需要不同功能狀態下的高分辨率結構。Na_v通道的簡化工作圖包括三種主要狀態：休眠、激活和未激活。在靜息膜電位下，Na_v通道不導電，PD閉合，VSD呈“向下”構象。作為對膜去極化的響應，S4螺旋被驅動到細胞外側以實現“上”構象。VSD的運動導致PD的打開，這一過程被稱為機電耦合。激活后，通道在1 ~ 2 ms內迅速失活。在膜超極化時，Na_v通道從失活狀態釋放到靜息狀態，為下一個工作周期做好準備。

冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)技術和算法的突破為近原子分辨率的Na_v通道可視化提供了前所未有的機會。2017年發表了真核生物Na_v通道的第一個結構，即以美洲大蠊(Periplaneta americana)的短亞型命名的Na_vPaS。幾個月后，研究人員報道了從電鰻?(EeNa_v1.4)中分離出的β1結合的Na_v通道的冷凍電鏡結構。這些研究揭示了不同于同四聚體VGIC的單鏈Na_v通道的組裝原理和結構細節。出乎意料的是，這兩個結構在完全不同的狀態下被捕獲。Na_vPa具有收縮的孔域結構，4個VSD呈明顯的向上構象，而EeNa_v1.4的孔域結構在胞內門處松弛，4個VSD均呈類似的“向上”狀態。最顯著的結構差異發生在短的III-IV連接體上。基于結構差異，研究人員提出了IFM基序快速失活Na_v通道的“門楔”變構阻斷機制。

VSD上的結合位點（圖源自Channels?）

在隨后的幾年里，研究人員最終捕獲了人類Na_v1.1、Na_v1.2和Na_v1.4-Na_v1.8的結構，其中大部分與輔助亞基和毒素/藥物復合物。Catterall和Jiang組分別報道了大鼠Na_v1.5 (rNa_v1.5)和人Na_v1.3的結構。這些結構共同為理解過去半個世紀積累的大量實驗和臨床數據提供了分子基礎。在這篇綜述中，將重點介紹Na_v通道的結構藥理學的最新進展，這對未來合理的藥物開發提供了重要的見解。

參考消息：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19336950.2023.2287832

原創文章，作者：菜菜歐尼醬，如若轉載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.zzhhcy.com/index.php/2023/12/06/952bc88e32/

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