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研究背景

由于NO的血管舒張和其他有益特性，從S-亞硝基谷胱甘肽 (GSNO) 等內源性來源控制一氧化氮 (NO) 的生成對生物醫學植入物具有重要意義。水穩定金屬-有機框架（MOF）Cu-1,3,5-三[1H-1-1,2,3-三唑-5-基]苯已被證明可催化水溶液和血液中GSNO產生NO和谷胱甘肽二硫化物（GSSG）。先前的實驗研究為2GSNO→2NO + GSSG 反應的催化提供了動力學數據，從而產生了各種機制。在此，耶魯大學Sharon Hammes-Schiffer等人報道了銅金屬-有機骨架催化S-亞硝基谷胱甘肽生成一氧化氮機制的計算研究。

計算方法

作者使用B3P86-D3泛函和TPSSh-D3泛函進行密度泛函理論（DFT）計算，前者被修改為包括15%的精確交換，以提供對過渡金屬化合物中自旋態的準確描述，TPSS-D3泛函可以預測無機絡合物的精確形成焓，而這兩個泛函在整個研究中得到了一致的結果。此外，作者將def2-TZVP基組來描述銅原子，6-311++G**基組用于描述其他原子。所有計算都是在隱式水溶劑中使用類導體極化連續體模型（C-PCM）進行，并且所有DFT計算均使用Gaussian16量子化學程序進行。

結果與討論

圖1 反應示意圖

在實驗研究中，2GSNO→2NO+GSSG在水溶液中的反應化學計量通過在水溶液中直接NMR監測確定，相應的反應示意圖如圖1所示。

圖2 基于四唑酸酯Cu-BTT的晶體結構

由于Cu-BTTi-MOF沒有可用的晶體結構，因此通過從四唑酸酯基MOF H[Cu（H[Cu(DMF)₆][(Cu₄Cl)₃(BTT)₈–(H₂O)₁₂]·3.5HCl·12H₂O·16CH₃OH (Cu-BTT)的同構晶體結構中提取圖2中圈出的結構來創建簇。圖2所示的Cu-BTT MOF和本研究中使用的Cu-BTTi-MOF具有匹配的粉末X射線衍射（P-XRD）圖，盡管BTT-MOF中的四唑連接體與BTTri-MOF中的三唑連接體不同，但這兩種Cu-MOFs是同構的，因此可以將Cu-BTT簇轉化為Cu-BTTri簇。

圖3 Cu-BTTri-MOF模型結構

通過用碳原子取代面向表面的氮原子，將基于四唑酸酯的Cu-BTT簇的晶體結構轉化為Cu-BTTri。P-XRD圖譜表明，與給定銅結合的三唑部分必須是等效的。考慮到Cu-BTTri的P-XRD圖譜必須與基于四唑酸鹽的MOF的圖譜相匹配，等效的氮原子必須與給定的銅中心絡合。因此，只有兩種可能的取向：要么面向中心銅的氮原子被碳取代，要么面向溶劑的外部氮原子由碳取代。作者使用兩種DFT泛函進行幾何優化，預測得到的結構如圖3A所示。此外，作者研究了沒有質子化三唑和只有單個質子化的三唑的3-Cu簇的所有機制。在其中一種三唑質子化后，該模型通過N–H··N氫鍵穩定，具有如圖3B所示。

圖4 GSH和GSNO配體的模型

三肽GSH和GSNO具有相當大的構象靈活性，因此需要對其進行截短以便于計算。這種簡化不會影響Cu-MOF表面活性位點的電子結構。GSH和GSNO以保留相關氮和羧酸基團的方式縮短，從而產生GSH和GSMO的半胱氨酸和S-亞硝基半胱氨酸模型（圖4）。

圖5 質子化三唑與Cu-BTTri模型的N-絡合機理

在N-絡合機制中（圖5），GSH與銅中心配位，隨后GSNO通過其氮原子與Cu配位，并隨后進行S–N鍵均解，產生絡合的NO自由基和解離的GS?自由基。在該機制中，GS?自由基隨后與另一個GS?自由基迅速結合，形成GSSG二硫化物，而NO?作為第二產物離開。

圖6 反應勢能面

在這種機制中，NO?配位絡合物與熱力學穩定的GSH和GSNO配位絡合物之間的自由能差（ΔG）太高（約40 kcal/mol，圖6），與基于實驗數據估計的15.6 kcal/mol的循環能量跨度不一致。因此，這一步驟在熱力學和動力學上無法實現，進而表明這種機制是不可行的。

圖7 質子化三唑與Cu-MOF模型的S-絡合機理

圖8 反應勢能面

GSNO通過硫與Cu配位的S-絡合機制如圖7所示，S-亞硝基硫醇通過硫與銅的絡合在熱力學上不太容易發生，但會削弱（即延長）S–N鍵。這種替代機制在S–N裂解時首先解離NO?而不是GS?，從而導致S–N同源裂解步驟具有較低ΔG。但是，S–N同源裂解后的中間體的自由能太高，表明這一機制不可行（圖8）。作者還考慮了GS?+GS?自由基復合以在相鄰銅位點上形成GS-SG，但考慮到表面銅位點間隔超過5?，因此也不太可能發生，因此，GS?復合的勢壘會變得很高。

圖9 質子化三唑模型的S-絡合Cu（I）機理

圖10 反應勢能面

對于S-絡合Cu（I）機制（圖9），在Cu處的GSSGH⁺還原消除通過直接形成二硫鍵來降低解離GS?的熱力學過程。在GSSGH⁺消除后，Cu（II）還原為Cu（I）。從該機制的自由能圖（圖10）中可以看出，其避免了熱力學不利的GS?離解步驟，這是本研究的一個關鍵發現。相反，配體-配體還原消除步驟產生Cu（I）中間體，該中間體能夠與GSNO復合，完成第二次S–N斷裂（釋放第二個NO），并在質子化后回到初始狀態。

結論與展望

作者利用密度泛函理論對該催化過程進行了研究，并建立了Cu-MOF簇和谷胱甘肽部分的最小功能模型，進而探索了三種不同的催化機制。作者發現，熱力學上最有利的反應機制與先前的實驗結果一致。該機制涉及GSNO通過硫而不是氮與銅的配位，并且需要還原消除以產生 Cu(I)中間體，從而產生具有氧化還原活性的銅位點。實驗觀察到的高pH值下反應性的抑制可以通過三唑接頭的去質子化來解釋，其會降低Cu(I)中間體的結構穩定性。

文獻信息

Benjamin J. G. Rousseau et.al Computational Insights into the Mechanism of Nitric Oxide Generation from S-Nitrosoglutathione Catalyzed by a Copper Metal–Organic Framework JACS 2023

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c01569

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【純計算】JACS: 銅金屬-有機骨架催化S-亞硝基谷胱甘肽生成NO機制的計算研究

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