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來源丨復旦大學、廈門大學、南京大學

9月6日，復旦大學、廈門大學、南京大學分別在Nature上發表最新研究成果。

1、復旦大學羅敏/盧智剛/高海合作團隊報道腫瘤免疫治療新靶點

2023年9月6日，復旦大學生物醫學研究院羅敏/盧智剛/高海合作團隊和中國科學院分子細胞科學卓越創新中心趙允團隊合作在《自然》（Nature）雜志在線發表題為CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章。該研究發現一個全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特異性高表達，是調控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的關鍵受體。靶向CD300ld能夠通過抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑腫瘤免疫微環境，從而產生廣譜抗腫瘤效果。CD300ld靶點顯示出很好的安全性、保守性，抗腫瘤有效性、及與PD1 靶點的協同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點。

以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法是近年來在腫瘤治療領域中的革命性進展。然而，現有ICB在不同腫瘤病人當中的效果差異很大，相當比例的患者無應答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環境含有大量抑制免疫的髓系細胞群體，在腫瘤發展和治療耐受中發揮關鍵作用，是現有免疫治療的嚴重阻礙。

病理性激活的中性粒細胞（也被稱為多形核髓系來源的抑制細胞：Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs）是免疫抑制微環境的重要組成細胞。與正常的中性粒細胞不同，PMN-MDSCs具有強烈抑制淋巴細胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進展。尋找針對PMN-MDSCs的特異性靶點來調控腫瘤免疫微環境是當前免疫治療的焦點和挑戰。

作為機體的第一道防線，中性粒細胞在天然免疫中發揮著重要作用，但由于中性粒細胞本身半衰期短且成熟后無法繼續增殖的特性，對于此類細胞研究落后于其他先天性和適應性免疫細胞。隨著近年來技術的進步，中性粒細胞在生理及病理狀態下的復雜性和異質性開始被人們所理解，其在癌癥中扮演的角色也越來越受到大家的關注。諸多的臨床證據也表明了中性粒細胞深度參與腫瘤進展，并與病人預后顯著相關，因此探究中性粒細胞在腫瘤進展中的作用、尋找針對這群細胞的特異性靶點具有十分重要的臨床意義。

聚焦這一科學問題，本文研究人員首先以髓系細胞偏向表達的系列膜蛋白為對象，利用小鼠腫瘤模型進行CRISPR-Cas9體內篩選，發現缺失CD300ld的免疫細胞在腫瘤中缺失最為顯著，提示表達CD300ld的細胞可能促進腫瘤發展。CD300ld在中性粒細胞中特異性高表達、并在荷瘤之后表達顯著上調。隨后研究者構建CD300ld敲除小鼠，證實CD300ld缺失顯著抑制多種繼發性及原發性腫瘤模型的發展；同時CD300ld敲除對小鼠的正常發育以及免疫系統發育無顯著影響。通過骨髓移植、構建多種條件性敲除小鼠、以及清除體內PMN-MDSCs等多種手段，結果證實CD300ld通過PMN-MDSCs調控腫瘤發展。因此，CD300ld作為中性粒細胞/PMN-MDSCs表面標志物，是PMN-MDSCs促進腫瘤發展的關鍵功能受體。

為研究CD300ld調控腫瘤免疫的機制，研究者首先分析CD300ld缺失對腫瘤微環境的影響。CD300ld缺失導致PMN-MDSCs在腫瘤中的募集大幅降低，同時伴隨CD8+ T細胞浸潤顯著上升。單細胞轉錄組分析顯示，大部分促腫瘤細胞群體在比例及抑制免疫信號通路上明顯下調，而抗腫瘤細胞群體在比例及相應信號通路上則顯著上升。因此，CD300ld缺失能夠重塑腫瘤免疫微環境，將其由免疫抑制狀態轉為免疫活化狀態。這也進一步體現出PMN-MDSCs在腫瘤免疫微環境建立上的關鍵作用。

PMN-MDSCs的兩個特性是其促進腫瘤進展的關鍵因素：向腫瘤募集的能力、和高度抑制免疫效應細胞的能力。CD300ld同時調控PMN-MDSCs的這兩種功能。CD300ld缺失的PMN-MDSCs表現出更弱的遷移能力和向腫瘤中募集的能力；同時，其抑制T細胞增殖的能力也顯著下降。進一步分析表明，S100A8/A9是CD300ld下游的關鍵效應分子。CD300ld通過激活STAT3，上調S100A8/A9的表達，形成CD300ld-STAT3-S100A8/A9軸，從而調控PMN-MDSCs的募集與免疫抑制功能。

隨后研究者探究在腫瘤形成之后再去阻斷CD300ld是否仍具有抗腫瘤效果。結果顯示，在腫瘤已建成后，利用藥物條件性敲除CD300ld仍然能夠顯著抑制腫瘤發展；研究者進一步通過注射CD300ld胞外區蛋白來競爭性抑制CD300ld，也能夠顯著抑制各種繼發性和原發性腫瘤的進展。阻斷CD300ld與PD-1抗體產生更好的聯合治療效果。因此，阻斷CD300ld體現出很好的抗腫瘤治療潛力，并與現有ICB治療能夠產生顯著協同。

為進一步研究人CD300ld的同功性，研究者分析了TCGA數據庫以及多例不同類型腫瘤的病人樣本。結果顯示，CD300ld也在人中性粒細胞/PMN-MDSCs上特異性高表達；同時在多種癌種中，CD300LD的表達顯著高于癌旁以及正常組織，并與中性粒細胞的浸潤以及病人預后顯著相關。研究者隨后構建CD300LD人源化小鼠，進一步證明人鼠CD300ld功能同源，競爭性抑制人CD300LD也呈現出顯著抗腫瘤效果。

綜上所述，該項研究發現了PMN-MDSCs表面的關鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫抑制中發揮重要作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時調控PMN-MDSCs的募集及其T細胞抑制功能，從而促進免疫抑制微環境的建立和腫瘤的進展。阻斷CD300ld通過減少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能，重塑免疫微環境由免疫抑制狀態轉為活化狀態，從而產生廣譜抗腫瘤效果。

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心博士后王超雄、復旦大學生物醫學研究院/附屬兒科醫院博士后鄭曦晨、復旦大學生物醫學研究院/附屬第五人民醫院研究助理張金蘭為本文共同第一作者。復旦大學生物醫學研究院/附屬兒科醫院羅敏研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心趙允研究員、復旦大學生物醫學研究院/附屬第五人民醫院盧智剛研究員、復旦大學生物醫學研究院/附屬徐匯中心醫院高海研究員為該論文共同通訊作者。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06511-9

2、破解“黑匣子”，廈大科研團隊揭示電荷儲存聚集反應新機制

北京時間9月6日23時，廈門大學廖洪鋼教授、孫世剛院士團隊，與北京化工大學陳建峰院士團隊和美國阿貢國家實驗室徐桂良、Khalil Amine研究員團隊合作，在國際頂級期刊Nature上發表了題為“Visualizing Interfacial Collective Reaction Behaviour of Li-S Batteries”的最新研究成果。該項成果基于自主研發建立的高時空分辨電化學原位液相透射電子顯微系統（EC-TEM），對鋰硫電池界面反應過程進行了深入研究，首次發現了鋰硫電池電荷儲存聚集反應新機制。

該論文的第一作者是廈門大學化學化工學院的博士研究生周詩遠（南強優博計劃），以及北京化工大學的施杰博士。

同期，Nature還以Research Briefing形式對該成果進行了科普性報道。

重要發現：鋰硫電池電荷儲存聚集反應行為

在碳達峰碳中和目標的推動下，發展具有高能量密度和儲能效率的二次電池體系已經成為當前的研究熱點。在原子/分子層次揭示電極和電解質界面的化學反應對于電池設計至關重要。目前對潛在機制的理解主要依賴于經典電化學理論和固/液界面的Gouy-Chapman-Stern（GCS）雙電層模型。在此模型中，反應物質擴散到表面并吸附發生電極反應進行轉化。然而，電極表/界面發生的電化學反應過程至今尚不明確，就像一個神秘的“黑匣子”。

鋰硫電池具有極高的能量密度（2600?Wh kg^–1）和更低的成本，然而受限于傳統原位表征工具的時空分辨率的局限和鋰硫體系的不穩定性和環境敏感性等挑戰，當前仍然缺少原子/納米尺度上對鋰硫電池界面反應的理解。為此，廈大團隊建立了高時空分辨電化學原位液相透射電鏡技術，耦合真實電解液環境和外加電場，實現了對鋰硫電池界面反應原子尺度動態實時觀測和研究。

令人驚奇的是，廈大團隊發現在鋰硫電池中存在著獨特的界面反應機制，即引入金屬納米團簇活性中心的表面誘導多硫化鋰（LiPSs）聚集和電荷儲存，導致從LiPSs富集相瞬時轉變為非平衡態的Li₂S納米晶。這一發現不同于傳統的電化學反應過程中LiPSs逐步轉化為Li₂S₂和Li₂S的經典途徑。分子動力學模擬證實了活性中心與LiPSs分子之間的長程靜電作用導致界面分子聚集體的形成以及電極界面的集體電子轉移。

重大意義：鋰硫電池電荷儲存聚集反應新機制

這項成果發現了鋰硫電池全新的界面反應過程。不同于傳統GCS模型所涉及的單個分子的擴散、吸附和轉化等過程，鋰硫電池電荷儲存聚集反應新機制從原子/分子尺度揭示了金屬活性中心與LiPSs之間的長程相互作用、LiPSs聚集體的形態、集體電荷儲存和Li₂S瞬時結晶等過程。未來，基于電荷儲存聚集反應新機制將從全新角度推進鋰硫電池電極材料和體系的設計和研發，促進高比能、高功率、快充鋰硫電池的發展。這一在鋰硫電池體系中觀察到的集體電子轉移反應行為最近也在其他電化學體系中觀察到。

▲廈門大學研究團隊合影

（前排左一為孫世剛，左二為廖洪鋼，后排右四為周詩遠）

十年沉淀，引領原位電鏡前沿研究

廈門大學廖洪鋼教授聚焦原位電鏡技術開發，開拓并實現了將光、電、熱、力等外場引入原位/工況高時空分辨研究，并在化學、材料科學、生命科學等領域得到廣泛應用。開發的先進原位/工況電鏡技術，其氣液環境成像分辨率達到原子級，可在原子/分子層次對材料、固液界面過程等實現高時空分辨動態成像，并獲取反應的價態、組分變化和物質傳輸信息，為深入研究基礎科學問題和發展工程技術提供了新的研究平臺。團隊發展的新型高分辨原位芯片反應器及系統已在國內外廣泛應用，助力基礎研究和產業升級。

該工作得到國家自然科學基金委“化工納微尺度過程強化”基礎科學中心和基金項目的支持（項目批準號：22288102，22021001，U22A20396， 32101217，21991151，2191150，91934303），及中央高?；究蒲袠I務費專項資金（20720220009）的資助，同時得到了固體表面物理化學國家重點實驗室、能源材料化學協同創新中心和嘉庚創新實驗室的支持。

原文鏈接:?

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06326-8

Research briefing:?

https://www.nature.com/articles/d41586-023-02390-2

3、南京大學高力波教授課題組制備二維材料成果再登Nature！

南京大學高力波教授課題組和南方科技大學林君浩副教授課題組緊密合作，通過設計新型堆垛生長二維材料范德華異質結的策略，成功實現27種二組元、15種三組元、5種四組元、3種五組元二維材料范德華異質結，每種組元中的二維材料結構穩定且層數可控，組元層間具有干凈且平整的界面。這些二維材料范德華異質結可以觀察到超導近鄰效應，以及實現PN結整流和超導約瑟夫森結等功能。該成果為二維材料在規?；δ芷骷矫娴膽玫於瞬牧现苽涞幕A，以“Stack growth of wafer-scale van der Waals superconductor heterostructures”為題，2023年9月6日在線發表于Nature期刊。

二維范德華異質結（2D vdWH）不依賴于化學鍵、不受限于晶格匹配度，可以靈活地將多種材料堆疊組裝在一起，被認為是探索新穎物理現象、實現多功能器件的最具潛力材料組合方式，因而受到廣泛關注。其中，二維超導材料范德華異質結（vdWSH）的可控制備是構建二維超導約瑟夫森結、探索馬約拉納費米子以及實現超導量子元件應用的重要前提。然而，二維超導材料對環境十分敏感，目前很難將晶圓級的二維超導材料完整地堆疊成vdWH，因此極大地限制了此類量子器件的應用和發展。

針對這一問題，南京大學高力波教授課題組提出了一種新的“由高到低”的生長策略，即以制備較高溫度穩定性的二維材料為底層材料，在其上穩定溫度稍低的二維材料，從而實現逐層堆疊生長vdWH。遵循“由高到低”的生長策略，制備的vdWSH薄膜的相鄰層之間并未發生化學反應，二維超導材料可以被完整地集成到異質結中且保持其超導性能不變。此外，得益于本方法的優越性，研究團隊實現異質結薄膜的直接圖案化生長，并且對生長基體不存在依賴性。他們通過掃描透射電子顯微鏡（STEM）的剖面觀測，發現這一系列堆垛生長的vdWSH具有清晰的范德華界面以及完整的原子結構（圖1）。

值得注意的是，與以往報道的制備方法不同，這種制備方法極大地展現了范德華異質結的靈活性，所制備的vdWSH薄膜中的二維超導材料可以按照特定順序進行組合，如同堆疊原子樂高一般。遵循“由高到低”的生長策略，該團隊已經成功實現了將27種二組元、15種三組元、5種四組元和3種五組元二維材料組成的異質結，超過20組由多種材料構成的異質薄膜的制備均是首次被報道。同時，堆垛其中的每種二維材料的層數都能夠精確可控。這一系列的二維材料范德華異質結的成功制備為后續的物性研究和器件制造提供了豐富的超導異質結材料庫和有效的制備方法。

復旦、廈大、南大，同日3篇Nature！

圖?1.（a）藍寶石上堆積生長的雙組塊vdWSH的光學照片以及對應的拉曼光譜，包括底部單層MoS₂和頂部三層NbSe₂薄膜；（b）NbSe₂PtTe₂薄膜的AFM圖像以及對應的截面高度曲線；（c）4英寸五組元vdWSH薄膜照片；（d）WS₂MoS₂NbSe₂PtSe₂異質結的截面STEM圖像以及對應元素的EDS元素分布曲線；（e）WS₂NbSe₂薄膜的面內STEM圖像，插圖是堆疊區域的FFT圖像；（f）堆疊生長的多種二組元vdWH中的扭轉角占比統計圖，插圖是對應不同扭轉角的莫爾超晶格的STEM圖像。

為了研究vdWSH的層間耦合作用，課題組研究人員在晶圓尺寸下，進一步測量了超導近鄰效應以及超導約瑟夫森效應。他們在制備的NbSe₂PtTe₂異質結中觀察到，具有類似拓撲半金屬特性的1T相PtTe₂，在超導NbSe₂的近鄰誘導下也表現出超導特性，其超導特性與PtTe₂的厚度具有明顯的依賴關系。除此之外，他們在堆疊生長的NbSe₂MoSe₂NbSe₂超導異質結中觀測到了明顯的超導約瑟夫森耦合效應。這種超導異質結中頂部與底部的NbSe₂薄膜都完好地保留了超導性質，并且頂層和底層NbSe₂之間形成了一個典型的欠阻尼約瑟夫森結，當施加平行磁場（垂直于約瑟夫森結的截面）時，約瑟夫森結的臨界電流I_c1與平行磁場B_//之間出現了明顯的調制關系。這種制備二維材料范德華異質結的方法具有高度普適性，對于其他功能性二維材料范德華異質結的堆疊生長也同樣適用。由MoS₂WSe₂構建的晶圓尺寸半導體范德華異質結的測量結果顯示，當施加不同的柵極電壓（V_g）時，這種PN結在厘米范圍內，依舊表現出有效的整流特性（圖2）。

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圖?2.（a）堆垛生長的具有不同PtTe₂厚度的NbSe₂PtTe₂范德華異質結薄膜的變溫電阻曲線；（b）面內（藍點）和面外（紅點）磁場下臨界磁場H_c2的溫度依賴特性，實線是按照GL理論的擬合曲線；（c）NbSe₂MoSe₂NbSe₂異質結中頂部和底部NbSe₂以及它們之間的變溫電阻曲線；（d）堆疊生長的NbSe₂MoSe₂NbSe₂薄膜在1.5 K時的I-V特性曲線；（e）偏置電流下的差分電阻和磁場的依賴特性；（f）厘米級MoS₂WSe₂薄膜組成的PN結，其在不同柵極電壓（V_g）下的I-V特性曲線。

該工作由南京大學和南方科技大學共同完成，南京大學為第一單位。南京大學周振佳博士與南方科技大學侯福臣博士為本論文的共同第一作者；南京大學高力波教授、徐潔博士和南方科技大學林君浩副教授為論文共同通訊作者；該工作的合作者還包括南京大學奚嘯翔教授、袁國文博士、博士生黃賢雷、付梓豪、劉偉林和南方科技大學王剛博士。該工作的開展和完成得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中央高校基本科研業務費、江蘇省杰青項目、霍英東青年教師基金、博新計劃、固體微結構物理國家重點實驗室、人工微結構科學與技術協同創新中心等經費資助和大力支持。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06404-x

原創文章，作者：菜菜歐尼醬，如若轉載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.zzhhcy.com/index.php/2023/12/22/beb73a882d/

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