2023年6月3日，清華大學(xué)/普林斯頓大學(xué)顏寧、清華大學(xué)潘孝敬及普林斯頓大學(xué)Jian Huang及Xiao Fan共同通訊在Nature Communications?在線發(fā)表題為“Structural mapping of Nav1.7 antagonists”的研究論文，該研究報告了使用具有代表性化學(xué)骨架的藥物和先導(dǎo)化合物處理過的人類Nav1.7的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率為2.6-3.2 ?。
2023年1月25日，普林斯頓大學(xué)/清華大學(xué)顏寧團隊在PNAS?在線發(fā)表題為“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6”的研究論文，該研究揭示了人電壓門控鈉通道Nav1.6的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。該研究展示了人類Nav1.6在輔助亞基β1和成纖維細胞生長因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，總體分辨率為3.1 ?。整體結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為封閉孔隙域(PD)和所有“向上”電壓傳感域的失活狀態(tài)。一種涉及Trp302和Asn326的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及β1亞基，穩(wěn)定了重復(fù)I中的細胞外環(huán)。除了在EM圖中被分解的常規(guī)脂質(zhì)外，一種前所未有的Y型密度屬于一種未知分子，與PD結(jié)合，揭示了開發(fā)Nav1.6特異性阻滯劑的潛在位點。對疾病相關(guān)的Nav1.6突變進行結(jié)構(gòu)定位，可以深入了解其致病機制。
電壓門控鈉(Nav)通道控制神經(jīng)元和肌肉的膜興奮性。Nav1.1-Nav1.9這9種Nav通道亞型負責(zé)發(fā)射具有組織特異性的電信號。與其基本的生理意義一致，Nav通道的異常活動與廣泛的致病條件有關(guān)。許多FDA批準的抗癲癇藥物AEDs)、止痛藥和抗心律失常藥物直接靶向Nav通道。
近年來報道的真核Nav通道的高分辨率(cryo-EM)結(jié)構(gòu)在原子水平上對某些藥物的作用方式(MOA)有了更深入的了解。Bulleyaconitine A (BLA)是從烏頭屬植物中分離出來的一種治療疼痛和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活性成分，它位于Nav1.3結(jié)構(gòu)中選擇性過濾器(SF)的正下方，切斷離子的滲透。然而，大多數(shù)以Nav為靶點的藥物的準確結(jié)合模式尚不清楚。這些信息不僅揭示了臨床應(yīng)用藥物MOA的化學(xué)基礎(chǔ)，而且為今后的藥物開發(fā)奠定了重要的基礎(chǔ)。
由SCN9A編碼的Nav1.7主要定位于背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，被認為是疼痛治療的重要靶點。Nav1.7的功能喪失導(dǎo)致對疼痛的冷漠，而在原發(fā)性紅斑性肢痛癥、陣發(fā)性劇痛障礙和小纖維神經(jīng)病患者中發(fā)現(xiàn)了增強通道活性的突變。盡管一些杰出的制藥公司做出了廣泛的努力，但大多數(shù)Nav1.7靶向候選藥物未能達到II期試驗的終點。Nav1.7與臨床應(yīng)用藥物和先導(dǎo)化合物復(fù)合物的結(jié)構(gòu)細節(jié)可能提供分子洞察力，這將有利于合理的藥物設(shè)計或/和優(yōu)化。
BPV、LCM和CBZ結(jié)合在細胞內(nèi)門下方的同一位點（BIG位點）（圖源自Nature Communications?）
該研究用以下藥物對Nav1.7進行了結(jié)構(gòu)分析。胞內(nèi)門下方的結(jié)合位點(BIG位點)容納卡馬西平、布比卡因和拉科酰胺。出乎意料的是，第二個拉科沙胺分子從中央腔插入選擇性過濾器。“窗孔”是各種狀態(tài)依賴性藥物的流行場所。該研究發(fā)現(xiàn)長春花生物堿的合成衍生物vinpocetine和具有抗痛感作用的天然產(chǎn)物 hardwickiic acid結(jié)合到III-IV孔，而vixotrigine，一種鎮(zhèn)痛藥物，穿透孔域的IV-I孔。該研究結(jié)果建立了一個三維結(jié)構(gòu)圖，從現(xiàn)有和以前的結(jié)構(gòu)中總結(jié)出Nav通道上已知的藥物結(jié)合位點，該研究所報道的結(jié)構(gòu)分析為合理設(shè)計靶向Nav通道的藥物提供了重要的基礎(chǔ)。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-38942-3
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