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來源丨山大新媒體工作室、科研大匠

5月24日，山東大學孫金鵬教授團隊和上海交通大學醫學院李乾研究員團隊合作在Nature在線發表研究論文“Structural basis of amine odorant perception by a mammal olfactory receptor”，山東大學為第一作者和通訊作者單位。

研究團隊揭示了II類嗅覺受體mTAAR9識別4種內源性胺類配體（苯乙胺，二甲基環己胺，尸胺，亞精胺）并與下游Gas及Gaolf蛋白偶聯的分子機制和結構基礎，揭示了嗅覺受體“組合編碼”識別配體的分子機制，闡明了II類嗅覺受體獨特的激活方式，該研究系統地揭示了嗅覺感知的分子機制，為靶向嗅覺受體的藥物開發提供了理論基礎。

從投稿時間來看，這是人類認識哺乳動物嗅覺識別文章第一篇。

山東大學高等醫學研究院研究員郭璐璐、副研究員朱孔凱，山東大學特別資助類博士后程杰、陸燕，碩士研究生連碩和柳群，北京大學博士研究生鄭媛為本文的共同第一作者；山東大學孫金鵬教授、楊帆教授、徐云飛教授，李乾研究員為本論文共同通訊作者。連碩是由山東大學孫金鵬教授和齊魯醫院徐云飛教授聯合培養。

孫金鵬教授課題組長期聚焦于微環境藥理學，系統性研究了膜受體感知微環境并調控生理功能的機制，以通訊作者在Nature(x6)，Science(封面)，Cell(封面)，Cell Metab，Nat Chem Biol(x2)，PNAS(x5)，Nat Commu(x6)等知名雜志發表70余篇。該項研究得到國家重點研發計劃基金、國家杰出青年科學基金、自然基金委重點基金和山東省重點研發計劃的支持。

孫金鵬（左）?于曉（右）

值得一提的是，孫金鵬教授妻子于曉教授，兩人不僅同為山東大學教授，還曾多次聯合發表科研論文。從2020年7月至今，短短3年不到，這對教授夫妻兩人已聯合發表了3篇Nature論文，還有1篇science論文。

嗅覺作為最古老的基本感覺之一，是動物與外界的化學物質世界交流與互動的重要基礎。不同的化學物質暗示了環境中的食物、配偶、幼崽和天敵等多種信息，與動物攝食、交配、育嬰、躲避天敵等生存攸關的行為息息相關，因此嗅覺是動物繁衍生存、預警威脅的重要感覺基礎。此外，嗅覺還能調控情緒，保障正常的社會交往。嗅覺受體通過“組合編碼”的方式來識別氣味分子，使得動物能識別并辨別數以萬億計的氣味分子。嗅覺受體可以分為三個家族，第I類是氣味受體OR家族，在人類中約有400名成員，第II類是痕量胺相關受體TAAR家族，在魚類中有大量的擴增（例如在斑馬魚中有108名成員）。OR和TAAR都屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）家族；第III類是非GPCR嗅覺受體MS4A家族等。I類和II類嗅覺受體主要是美國Richard Axel和Linda Buck發現的，相關工作獲得了2004年諾貝爾生理或醫學獎。自從嗅覺受體家族被發現后，近三十年的研究使我們對嗅覺受體的表達模式、嗅覺受體的信號通路和嗅覺受體介導的神經元投射譜等有了深入理解，然而我們對嗅覺受體和氣味分子的匹配關系知之甚少，同時，嗅覺受體異位表達在心臟和腎臟等非嗅覺組織中并調控重要的生理功能。綜上，從分子層面解析嗅覺受體如何識別不同配體，對于理解嗅覺感知產生的機制及靶向嗅覺受體的新藥研發具有重大意義。

本研究具體的新成果包括：發現了mTAAR9獨特的胞外“篝火”結構；揭示了TAAR識別胺類氣味分子的通用機制及嗅覺受體“組合編碼”的結構基礎；闡明了mTAAR9受體激活分子機制并解析了其和Gaolf的偶聯機制。

圖一不同配體結合的小鼠嗅覺受體mTAAR9與Gas及Gaolf蛋白三聚體復合物的結構

綜上，該研究為探索嗅覺受體識別配體的結構和分子機制開創了新途徑，也促進未來靶向嗅覺受體的藥物候選分子研發。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06106-4

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