來(lái)源丨中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng)、生物世界
這句話，不管來(lái)自天南還是海北的，在酒桌上，特別是春節(jié)期間走親訪友，肯定都耳熟能詳有沒有？
其實(shí)，喝酒“上臉”并不意味著能喝，而是一種基因突變，這種突變?cè)?span style="color: #000000;">東亞人群中很普遍。攜帶這種突變的人對(duì)酒精的臉紅反應(yīng)也被稱為“亞洲紅”，有研究表明，攜帶這種突變的人喝酒，不僅容易老年癡呆，患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大提高。
乙醛脫氫酶2（ALDH2）的突變會(huì)導(dǎo)致酶的活性大大降低，使乙醛積聚，而乙醛是酒精（乙醇）代謝的有毒產(chǎn)物。人體對(duì)毒素的反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致皮膚潮紅和發(fā)炎。就是我們俗稱的“喝酒上臉”。
2019年12月12日，Acta Neuropathologica Communications 雜志刊登了一篇題為：Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology的研究論文，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，參與酒精代謝的一種關(guān)鍵酶的常見突變會(huì)增加阿爾茨海默癥患者和小鼠細(xì)胞的損傷。也就是說(shuō)喝酒“上臉”的人（ALDH2突變）喝酒更容易老年癡呆（阿爾茨海默癥）。
2020年5月，日本東京大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員合作，在?Science?子刊?Science Advances?上發(fā)表題為：Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer?的研究論文。
該研究綜合分析了531名胃癌患者的基因組數(shù)據(jù)，并調(diào)查了他們的生活方式。這些患者中，319人為亞裔，其余212人為非亞裔，通過(guò)比較分析兩組的數(shù)據(jù)差異，研究人員總結(jié)發(fā)現(xiàn)了亞洲人容易得胃癌的兩個(gè)重要因素：生活習(xí)慣（飲酒）和遺傳突變（ALDH2、CDH1)。
在斯坦福大學(xué)的這項(xiàng)研究中，研究通訊作者、斯坦福大學(xué)化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)教授Daria Mochly-Rosen博士說(shuō)：“這種突變發(fā)生在約5.6億人身上，約占世界人口的8%。了解酒精和與阿爾茨海默癥相關(guān)基因之間的關(guān)系將帶來(lái)廣泛的影響，因?yàn)楹芏嗳丝赡軙?huì)在不知不覺中通過(guò)經(jīng)常飲酒損害未來(lái)的健康。”
論文通訊作者：Daria Mochly-Rosen
Mochly-Rosen說(shuō)：“我們的數(shù)據(jù)表明，酒精和阿爾茨海默癥易感基因可能使人類面臨更高的阿爾茨海默癥發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果基于患者細(xì)胞研究與動(dòng)物研究，因此在未來(lái)應(yīng)該對(duì)人類進(jìn)行流行病學(xué)研究。”
此前在東亞人群中的流行病學(xué)研究已經(jīng)表明，導(dǎo)致臉紅的ALDH2突變與阿爾茨海默癥之間存在關(guān)聯(lián)。然而，也有其他研究沒有發(fā)現(xiàn)兩者之間的聯(lián)系。
為了進(jìn)一步探討ALDH2的作用，Mochly-Rosen及其團(tuán)隊(duì)檢查了來(lái)自20名阿爾茨海默癥患者細(xì)胞制成的細(xì)胞培養(yǎng)物。?其中一種培養(yǎng)物具有ALDH2突變，也稱為ALDH2*2。雖然此樣本中ALDH2*2蛋白的數(shù)量與正常細(xì)胞中的ALDH2蛋白水平相匹配，但是突變蛋白只有一小部分的能力來(lái)分解乙醛。
與正常細(xì)胞相比，ALDH2*2細(xì)胞存在更多的自由基和4-羥基壬烯醛(4-HNE)，4-HNE是被ALDH2處理的另一種有毒化學(xué)物質(zhì)。
Mochly-Rosen說(shuō)：“當(dāng)我們發(fā)燒、患慢性疾病，或受到壓力時(shí)，就會(huì)形成自由基。自由基是在多種病理刺激下形成的。這些自由基形成有毒的醛，ALDH2的作用就是清除這些有毒的化學(xué)物質(zhì)。一旦這些醛積累，它們首先破壞的就是線粒體，而線粒體中存在能夠清除醛的酶。” 這種惡性循環(huán)最終導(dǎo)致線粒體活性降低，而損傷的線粒體會(huì)增加自由基的形成，在阿爾茨海默癥的情況下，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
Mochly-Rosen說(shuō)，添加Alda-1后，自由基恢復(fù)到正常水平。Alda-1是一種小分子，它通過(guò)與催化位點(diǎn)結(jié)合并使酶恢復(fù)功能結(jié)構(gòu)來(lái)“固定” ALDH2*2。Mochly-Rosen及其同事在2008年發(fā)現(xiàn)Alda-1是ALDH2*2的激活劑。她說(shuō)：“Alda-1還能激活非突變的ALDH2，因此可能使更多人受益。”
目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以測(cè)試Alda-1分子作為一種治療各種健康狀況的有效性。Mochly-Rosen為這些臨床試驗(yàn)提供咨詢，但并不持有進(jìn)行這些臨床試驗(yàn)制藥公司的股票。?該公司也沒有為目前的任何研究提供資金。
在這項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)，向來(lái)自阿爾茨海默癥患者的ALDH2或ALDH2*2細(xì)胞中加入酒精會(huì)導(dǎo)致自由基增加，結(jié)果顯示，在ALDH2*2細(xì)胞中影響更大。Alda-1可以逆轉(zhuǎn)這些影響，盡管不能完全消除。這些結(jié)果表明，酒精會(huì)損害通常受到ALDH2保護(hù)的細(xì)胞，而且這種損害在遺傳性阿爾茨海默癥患者的細(xì)胞中更為嚴(yán)重。
為了進(jìn)一步了解酒精與ALDH2之間的聯(lián)系，該團(tuán)隊(duì)研究了攜帶ALDH2*2的小鼠。研究人員每天為小鼠注射酒精，持續(xù)11周，以模擬慢性飲酒。
研究第一作者、博士后研究員Amit Joshi說(shuō)：“小鼠每天的酒精攝入量是每千克體重一克酒精，由于小鼠的酒精代謝速度比人類快得多，相當(dāng)于人類每天喝兩杯。”
研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶ALDH2*2基因的小鼠在攝入酒精后比正常小鼠產(chǎn)生更多的自由基，這與他們通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致。與正常小鼠相比，突變小鼠體內(nèi)還積累了更多的β-淀粉樣蛋白片段和活化的tau蛋白。這兩種變化都是阿爾茨海默癥的分子標(biāo)志。Alda-1的介入減少了這兩種毒性蛋白的積累。
與正常小鼠相比，ALDH2*2小鼠在注射酒精后神經(jīng)炎癥癥狀也有所增加。神經(jīng)炎癥（或者叫做神經(jīng)系統(tǒng)炎癥）通常是由損傷、感染甚至衰老過(guò)程引起的。但最近的研究發(fā)現(xiàn)，慢性神經(jīng)炎癥會(huì)使神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默癥）的進(jìn)程惡化。?使用Alda-1治療可減少這些神經(jīng)炎性蛋白在小鼠體內(nèi)的積累。
研究人員還從正常和ALDH2*2小鼠的大腦中提取細(xì)胞培養(yǎng)物，發(fā)現(xiàn)酒精不僅會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元中自由基和細(xì)胞死亡蛋白水平的增加，而且還會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞中的自由基和細(xì)胞死亡蛋白水平增加。星形膠質(zhì)細(xì)胞是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞，為神經(jīng)元的功能和維持提供支持，但也可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。?研究發(fā)現(xiàn)，用Alda-1治療可減少細(xì)胞培養(yǎng)物中酒精誘導(dǎo)的變化。
這項(xiàng)新研究指出了酒精和ALDH2在阿爾茨海默癥中以前未被發(fā)現(xiàn)的作用。由于這項(xiàng)工作是在細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠中進(jìn)行的，因此需要在大規(guī)模的人類流行病學(xué)研究中進(jìn)一步驗(yàn)證，以確定攜帶ALDH2*2突變的飲酒者是否會(huì)以高于平均水平的速度患上阿爾茨海默癥。?這一類研究可以幫助確定減少酒精攝入以及用Alda-1等化合物進(jìn)行治療是否可以降低全世界老齡化人口阿爾茨海默癥的發(fā)展。
也有其他研究表明，ALDH2*2會(huì)增加患食道癌的風(fēng)險(xiǎn)。由于ALDH2對(duì)人體健康至關(guān)重要，因此Mochly-Rosen實(shí)驗(yàn)室的資深科學(xué)家，也是這項(xiàng)研究的共同通訊作者Che-Hong Chen組建了斯坦福-臺(tái)灣ALDH2缺乏癥研究聯(lián)盟（簡(jiǎn)稱STAR）。該團(tuán)隊(duì)的目的是促進(jìn)東亞地區(qū)對(duì)ALDH2突變的研究和公眾意識(shí)。在東亞，將近一半人口攜帶這種基因突變。
Mochly-Rosen說(shuō)，類似Alda-1的化合物可能有助于降低人類患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。
https://doi.org/10.1186/s40478-019-0839-7
https://advances.sciencemag.org/content/6/19/eaav9778
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