來源丨西湖大學(xué)近日,馬秋富全職加入西湖大學(xué),任神經(jīng)生物學(xué)講席教授、系統(tǒng)生理和生物電子醫(yī)學(xué)研究中心主任。馬秋富長期致力于疼痛通路的研究。在哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系和丹娜—法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)任教期間,他帶領(lǐng)團隊發(fā)現(xiàn)了包括痛感在內(nèi)的控制軀體感覺細胞形成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,并在繪制傳遞疼痛脊髓環(huán)路方面做出開創(chuàng)性貢獻。圖源:西湖大學(xué) 01針灸有科學(xué)依據(jù)嗎除了那滿頭白發(fā),馬秋富走在校園里并不顯眼。他身形清瘦,走哪都帶著一個黑色的保溫杯,在美國待了30多年,但不喜咖啡還是習(xí)慣喝茶。偏偏是這個人,一年前在國內(nèi)生物醫(yī)學(xué)界掀起一陣風(fēng)浪,成了漩渦中心的話題人物。2021年10月,馬秋富團隊協(xié)同復(fù)旦大學(xué)王彥青和中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所景向紅團隊,在Nature發(fā)表論文,揭示了一類PROKR2-Cre標(biāo)記的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)感覺神經(jīng)元,是低強度針刺刺激激活迷走神經(jīng)-腎上腺抗炎通路所必不可少的,據(jù)此還可以預(yù)測在不同部位施行低強度電針刺激可帶來的抗炎效果。消息傳回國內(nèi),被解讀為“實現(xiàn)針灸研究里程碑式的突破”。他們在2020年8月發(fā)表的另一篇論文也被翻了出來。在那篇發(fā)表于Neuron的文章中,馬秋富團隊證實,用低強度電針刺激小鼠的后肢穴位“足三里”和腹部穴位“天樞”時,可以緩解小鼠的炎癥因子風(fēng)暴,把死亡率降低約三分之二。只是,不同刺激方法對應(yīng)的途徑截然不同,刺激“足三里”激活的是迷走神經(jīng)-腎上腺抗炎通路,但刺激“天樞”時卻不能誘導(dǎo)出同樣對應(yīng)的抗炎通路。發(fā)表上述兩篇論文時,馬秋富在美國任教,是哈佛大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系、哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所正教授。他本人并沒有預(yù)見到,這兩篇論文能在國內(nèi)引發(fā)如此高的關(guān)注度。“很有趣的是,我們的研究出來后,國際同行撰寫的評論認(rèn)為這是生物電子醫(yī)學(xué)的又一次探索,而有中國文化背景的人則會很快聯(lián)想到中醫(yī)和針灸。”馬秋富在回應(yīng)《中國科學(xué)報》的采訪時擺出這樣一組對比。生物電子醫(yī)學(xué)作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究方向之一,是指用電刺激激活中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng),通過特定神經(jīng)通路的介導(dǎo)來遠程調(diào)節(jié)生理功能;傳統(tǒng)中醫(yī)針灸,是指用針刺激穴位,通過經(jīng)絡(luò)來遠程調(diào)節(jié)身體機能。背后的機制可能有所重疊。“我們的研究沒有涉及經(jīng)絡(luò)系統(tǒng),但確實在神經(jīng)解剖學(xué)層面,為中醫(yī)所說的穴位提供了一些相對特異性的解釋。”馬秋富說,電針刺激和傳統(tǒng)針灸都是刺激的方法,只是從科學(xué)研究的角度來講,電針刺激的強度更容易量化,更容易控制激活特定的神經(jīng)通路。和疼痛本身一樣,針灸背后的玄機也是一個“黑箱”。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)盡管有著數(shù)千年的歷史,但背后的科學(xué)依據(jù)并不明確,針灸到底能否被科學(xué)解釋,經(jīng)絡(luò)和穴位究竟有沒有解剖學(xué)依據(jù),科學(xué)界尚存爭議。馬秋富日常有打太極的習(xí)慣加入西湖大學(xué)后,馬秋富成立了系統(tǒng)生理和針灸實驗室。從實驗室名稱上不難看出,他希望借助回國的契機,嘗試真正開啟現(xiàn)代科學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之間的對話。02疼痛可以被療愈嗎盡管論文發(fā)表在近前,但關(guān)聯(lián)電針與針灸的研究,馬秋富已經(jīng)思考了十來年。這與他長期研究的疼痛問題不無關(guān)系。在中國,數(shù)以億計的人正在經(jīng)受慢性疼痛的煎熬;而美劇《成癮劑量》,毫不客氣地揭開了阿片類止痛藥在美國社會引發(fā)的嚴(yán)重藥物成癮問題。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已然發(fā)展到連基因都可以被編輯,何以偏偏在疼痛面前束手無策?在疼痛學(xué)家的實驗室里,研究人員通常需要設(shè)計一系列動物實驗,試圖像脈搏、體溫、血壓那樣,去辨識、捕獲并記錄疼痛。舉個簡單的例子:當(dāng)小鼠觸碰到一塊滾燙的鐵板,正常情況下,他們會條件反射地快速跳開,還會在后續(xù)的行為中有意無意地避開這塊有可能帶來傷害的鐵板,這是防御反應(yīng)。過去多數(shù)關(guān)于疼痛的實驗里,都將這種“快速躲避”的防御反應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn),來判斷動物是否感知到痛;多數(shù)止痛藥也是基于疼痛實驗中動物的第一反應(yīng)來研制的。神經(jīng)生物學(xué)的學(xué)術(shù)背景,讓馬秋富可以跳出疼痛看疼痛。在百時美施貴寶和加州理工大學(xué)做博后時,他成功利用自己開發(fā)的工具,找到事關(guān)哺乳動物神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)決定因子(Neurogenin);到哈佛大學(xué)任教后,他將神經(jīng)發(fā)育學(xué)知識轉(zhuǎn)化為遺傳工具和解剖學(xué)工具,帶領(lǐng)團隊研究痛癢神經(jīng)元的形成,繪制脊髓傳輸疼痛的通路。2019年,馬秋富團隊在Nature發(fā)表文章指出,受傷的即時痛感與之后持續(xù)的痛感,是通過不同的神經(jīng)通路傳導(dǎo)的。每個人都痛過。如果把自己代入剛才的實驗就不難理解:不同的燙傷程度,痛感是不一樣的。如果防御反應(yīng)足夠快,我們可能只是捏一下耳朵或是沖沖冷水;但如果慢了一步,燙了滿手水泡,這種切膚之痛可能會持續(xù)很久。都是手被鐵板燙了一下,但不同階段、不同程度的痛感,在阡陌交錯的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中選擇了不同的行進路線。馬秋富團隊提出,軀體感覺系統(tǒng)從功能上可被分為兩個亞系統(tǒng),分別驅(qū)動外感受和內(nèi)感受行為。簡單地說,外感受系統(tǒng)在皮膚上,用來感受來自外部世界的威脅并產(chǎn)生反射性或防御性行為,從而躲避傷害;而內(nèi)感受系統(tǒng)遍布全身,用來感受源自身體損傷帶來的持續(xù)性疼痛。這也在一定程度上解釋了,為什么相當(dāng)一部分止痛藥在動物身上效果顯著,到了臨床卻止步了——解決“外感受”而忽視“內(nèi)感受”,這種基于動物防御反應(yīng)的實驗測試和藥物研發(fā),很可能存在方向性的錯誤。“一個行業(yè)如果幾十年都轉(zhuǎn)化不了,可能需要在科學(xué)研究上后撤一步,用不一樣的視角,對行業(yè)的大方向重新思考。”馬秋富說。“有時,不同背景的人進入一個‘古老’的領(lǐng)域顯得特別重要。我們對外感受和內(nèi)感受架構(gòu)分離的認(rèn)知,就得益于早期神經(jīng)發(fā)育研究給我們的啟示。”與此反思有關(guān),美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)舉辦了一場疼痛研討會,提出對疼痛動物模型和行為學(xué)實驗的探討。03更多的慢性疾痛怎么辦人們往往將痛感與灼熱關(guān)聯(lián)起來。后羿射日,是廣為流傳的中國傳統(tǒng)神話故事。傳說遠古的天上掛著10個太陽,焦禾稼、殺草木、民無所食,幸得后羿以弓箭射下其余9個太陽,拯救人類。2018年春節(jié),Neuroscience Bulletin在2月刊推出專題“痛與癢的機制”,當(dāng)期的封面就畫了“羿射九日”。那高懸于空中的烈日,像難以忍受的疼痛,讓人又愛又恨——人們需要生理性疼痛那一個太陽,提醒我們避險防御;至于剩下的9個太陽,有如抽絲不去的病理性疼痛,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。“疼痛通路實在太多了,就像長江有很多支流,如果雨下個不停,整個系統(tǒng)就會崩掉,就會發(fā)大水。”馬秋富說,人體是一個極其復(fù)雜的機體,面對慢性的、病理性的疼痛,“頭痛醫(yī)頭,腳痛醫(yī)腳”的單點作戰(zhàn)遠遠不夠。他曾目睹過一次失敗的藥物研究實驗。當(dāng)時,有一位同行發(fā)現(xiàn)了一條疼痛通路,試圖采取阻斷這條通路的方法降低疼痛,動物實驗表現(xiàn)不賴。不曾料想,這個藥在臨床試驗階段被終止,因為很多病人用藥后雖然痛感消減了,但炎癥反應(yīng)加強了。按下葫蘆浮起瓢,說的就是這種困境。馬秋富的解題思路,就藏在他的實驗室名稱里——系統(tǒng)生理學(xué)與針灸。我們把病理性疼痛看作癥狀,那么“系統(tǒng)生理學(xué)”注重的是疼痛的源頭疾病,尤其是慢性疾病進程中神經(jīng)-免疫-靶組織的整體動態(tài)互動。換句話說,要標(biāo)本兼治。這是一個比疼痛與針灸更龐大的“黑箱”,整體動態(tài)互動的調(diào)節(jié),需要科學(xué)家開發(fā)出更多創(chuàng)新工具,目前已知的還遠未到冰山一角。基于近些年的實驗研究,馬秋富實驗室發(fā)現(xiàn)電針可以在特定的身體部位,驅(qū)動特異的軀體感覺神經(jīng)-自主神經(jīng)反射通路,實現(xiàn)遠程調(diào)節(jié)生理,其中就包括對體內(nèi)炎癥的控制。這也是他來到西湖大學(xué)后計劃盡快推動的課題。他將帶領(lǐng)團隊系統(tǒng)地繪制軀體感覺-自主神經(jīng)反射通路,探索神經(jīng)信號如何調(diào)控各種免疫細胞和組織細胞,優(yōu)化包括針刺在內(nèi)的各種物理刺激參數(shù),以激活特異的抗炎神經(jīng)通路,為疼痛、腸炎、腦疾病等慢性疾病尋求新的治療思路。就像疼痛通路會有很多條,不同的疾病也會對應(yīng)不同的神經(jīng)-免疫-靶組織互動方式,要一條條找、一條條試。“在科學(xué)研究過程中,有些關(guān)鍵機會是不可錯失的。”馬秋富說,西湖大學(xué)提供了一個以興趣為導(dǎo)向的科研文化和環(huán)境,國內(nèi)還有滋養(yǎng)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)發(fā)展的土壤與合作空間,這讓他可以盡可能多地搭建不同的疾病模型,找到更多“穴位”背后的解剖學(xué)與神經(jīng)學(xué)依據(jù)。“這件事不容易,但這件事有意義。”他說。不論是疼痛、針灸還是系統(tǒng)生物學(xué),“黑箱”一個接一個疊放在馬秋富面前。于他而言,創(chuàng)新既要跳出箱子,又要“扎”進箱子。偵探小說家阿加莎·克里斯蒂曾在自傳中說,一個人能參與到自己毫不知情的某些事之中,正是人生最吸引人的因素之一。科學(xué)探索有時也如迷案偵破,一頭扎進充滿未知的“黑箱”,是科研之所以迷人的地方。都說疼痛是一把銳利的刀。當(dāng)多數(shù)人希望身體面對疼痛的感知可以鈍一些、再鈍一些的時候,像馬秋富這樣的科學(xué)家正不斷突破認(rèn)知的極限,希望自己在洞察包括疼痛在內(nèi)的一切未知機制時,越敏銳越好。04馬秋富1987年獲得復(fù)旦大學(xué)學(xué)士學(xué)位1994年獲得加州大學(xué)洛杉磯分校博士學(xué)位1994~1998年先后在百時美施貴寶和加州理工學(xué)院完成博士后訓(xùn)練1999年初成為哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所和神經(jīng)生物學(xué)系助理教授2011年成為正教授2022年入職西湖大學(xué)任講席教授,并擔(dān)任系統(tǒng)生理和生物電子醫(yī)學(xué)研究中心主任馬秋富實驗室目前正面向全球招聘博士后,助理或副研究員,科研助理等優(yōu)秀學(xué)術(shù)人才。感興趣的人才請前往下方鏈接或“閱讀原文”查看實驗室介紹及招聘方向。