英文原題：Collective Variable-Based Enhanced Sampling: From Human Learning to Machine Learning
通訊作者：邵學廣、蔡文生，南開大學化學學院分析科學研究中心
作者：Haohao Fu (付浩浩),?Hengwei Bian (卞恒偉), Xueguang Shao (邵學廣), Wensheng Cai (蔡文生)
增強采樣是一種重要的分子動力學（Molecular Dynamics，MD）模擬技術，克服了傳統MD因時間尺度限制而無法觀察到稀有事件的問題。在基于集合變量（Collective Variable，CV）的增強采樣方法——如傘狀采樣（US）、自適應偏置力（ABF）和metadynamics中，選擇能夠描述慢自由度的CVs對于增強采樣模擬的可靠性和效率至關重要。然而，很多情況下僅憑化學和空間直覺難以選擇最為合理的CVs。
近日，南開大學邵學廣、蔡文生教授課題組在JPC?Letters上發表了CV選擇方法的展望研究。目前，針對一個復雜的生物/化學過程，采用基于CV的增強采樣方法進行研究的范式分為三種：基于人類知識進行CV選擇的范式、基于反應路徑優化的范式和基于機器學習CV的范式，如圖1所示。
圖1. 基于CV的增強采樣方法對復雜生物/化學過程進行研究的三種范式。
基于人類知識進行CV選擇簡單、直觀，通常是研究人員的首選。但是對于復雜過程，如蛋白質折疊，研究人員很難選擇能夠描述緩慢自由度的幾何變量作為CVs。
路徑搜索算法，如transition path sampling (TPS), milestoning和string方法，可以在一個高維、預先選擇的CV（pre-CV）空間中進行優化，得到最低自由能路徑（MFEP）。然后再通過路徑反應坐標和增強采樣算法進行模擬，得到描述對應過程的自由能面。然而，大多數路徑搜索算法需要用戶提供一個初始路徑，并且極易陷入局部極小值。
圖2. 路徑搜索算法示意圖。（A）初始路徑[灰]和優化得到的最低自由能路徑[黃]；（B）初始路徑[灰]，優化陷入的局部極小值[青]和最低自由能路徑[黃]。
基于機器學習的方法從短時間的預模擬軌跡中提取信息，尋找能夠描述極小值和過渡態的機器學習CVs（mCVs）。mCVs通常也代表高維pre-CV空間中的曲線（路徑）或曲面，如圖3所示。
圖3. 機器學習CV示意圖。（A）自由能面；（B）對不完備的訓練集[粉]學習得到的mCVs所代表的路徑[黑]；（C）對較完備的訓練集[粉]學習得到的mCVs所代表的路徑[黑]。
基于機器學習的方法有兩個問題：1、如何從短時間的軌跡中提取信息，提取什么樣的信息。針對這個問題，目前許多方法都基于時間自相關函數和過渡路徑理論來提取信息，此外還有基于聚類的信息提取方法。2、“雞和蛋”的問題，得到好的mCV需要充分采樣得到較完備的訓練集，但是如果已經充分采樣了，就不需要mCV做增強采樣模擬了。針對這個問題，迭代策略是一種常見的解決方案，此外還有基于次優mCV，提高正交空間采樣的方案。
隨著GPU計算能力的提升，MD模擬的體系復雜度不斷增加，使用基于化學直覺確CVs來研究生物/化學過程變得越來越有挑戰。研究者可能會更多地依賴于非經驗性方法來選擇CVs。在路徑采樣和部分機器學習方法中，通過迭代短時間的模擬，可以自適應確定CVs。這種流程只需要少量先驗知識，已成功應用于許多復雜過程的研究。
結合路徑采樣和機器學習的方法實現更高的采樣效率可能是未來的研究方向。此外，從AlphaFold2這種預訓練模型或者GPT-4這種大語言模型中提取信息，進一步提升機器學習效率，也非常具有前景。
相關論文發表在JPC?Letters上，南開大學副研究員付浩浩為文章的第一作者，邵學廣、蔡文生教授為通訊作者。
邵學廣，南開大學教授、博士生導師，國家杰青，于中國科學技術大學獲博士學位。主要從事化學計量學方法與應用研究，最近的研究重點是開發人工智能方法并將其應用于光譜分析和分子模擬。
蔡文生，南開大學教授、博士生導師，于中國科學技術大學獲博士學位，之后在法國南希大學進行博士后研究。主要從事分子動力學模擬算法和自由能計算方法開發工作。
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