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研究背景

由于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的不斷發(fā)展，功能化有機(jī)分子中的C–H鍵逐漸成為研究的焦點。C–H鍵的活化為合成規(guī)劃提供了新的可能性，使得合成路線更為高效，特別是在合成藥物和農(nóng)藥等有價值目標(biāo)化合物方面。然而，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多能夠活化C–H鍵的化學(xué)系統(tǒng)，但實現(xiàn)C–H鍵裂解的基本步驟類型相對較少，這一問題一直困擾著有機(jī)化學(xué)家們。

在C–H鍵活化的研究中，已經(jīng)確定了幾種主要的機(jī)制，包括氧化加成、定向金屬化、H原子抽取和卡賓或亞胺的插入。然而，這些機(jī)制并不能涵蓋所有的情況，因此尋找以前未探索的C–H活化機(jī)制變得至關(guān)重要。

為了揭示新的C–H活化模式，一些科學(xué)家著眼于碳正離子的遠(yuǎn)端消除反應(yīng)，希望通過這種方式實現(xiàn)C–C鍵的形成。與常見的碳正離子傾向于酸化鄰近的β-C–H鍵不同，這種遠(yuǎn)端消除反應(yīng)涉及到遠(yuǎn)端C–H鍵的酸化，從而引發(fā)新的C–C鍵的形成。然而，這種遠(yuǎn)端消除反應(yīng)的可行性和選擇性仍存在許多未知。

成果簡介

為了解決這一挑戰(zhàn)，奧地利維也納大學(xué)（University of Vienna）Nuno Maulide課題組在Science期刊上發(fā)表了題為“Remote proton elimination: C–H activation enabled by distal acidification”的最新論文。本研究旨在解決遠(yuǎn)端C–H鍵活化的問題，并提出了一種通過遠(yuǎn)端消除反應(yīng)實現(xiàn)C–C鍵形成的新方法。研究人員通過對環(huán)癸基碳正離子的反應(yīng)進(jìn)行了深入的實驗和計算研究，發(fā)現(xiàn)了一種能夠選擇性地促進(jìn)遠(yuǎn)端消除反應(yīng)的熱力學(xué)條件。與此同時，他們也證實了所提出的方法在十氫化萘的合成中的有效性，從而填補了當(dāng)前研究中的一項重要空白。

值得一提的是：這是Nuno Maulide教授團(tuán)隊在今年發(fā)完首篇Nature之后，現(xiàn)已發(fā)表的第二篇Sciecne！

圖文解讀

圖1展示了不同類型的C–H鍵反應(yīng)性，包括已建立的C–H鍵活化機(jī)制以及碳正離子的典型反應(yīng)性。其中，圖1A呈現(xiàn)了已知的四種主要C–H鍵活化機(jī)制，而圖1B展示了碳正離子的典型反應(yīng)性，以及圖1C則說明了通過遠(yuǎn)端酸化進(jìn)行的遠(yuǎn)端質(zhì)子消除的反應(yīng)。通過這些研究，研究者成功地揭示了一種新的C–H活化模式，即通過遠(yuǎn)端質(zhì)子消除來實現(xiàn)碳-碳鍵的形成。這種遠(yuǎn)端消除反應(yīng)對于合成十氫化萘等有價值化合物具有重要意義，因為它不依賴于定向基團(tuán)或貴金屬，并且具有極佳的位置選擇性。

圖1：C–H鍵反應(yīng)類型。

在圖2中，為了闡明獨特的C–H活化模式，研究者報道了碳正離子的遠(yuǎn)端消除反應(yīng)，從而實現(xiàn)C–C鍵的形成。圖2A解釋了遠(yuǎn)端消除選擇性的熱力學(xué)機(jī)制基礎(chǔ)，而圖2B則對比了從中間碳正離子進(jìn)行的β消除和區(qū)域匯合ζ消除，給出了反應(yīng)產(chǎn)率和對映選擇性的具體數(shù)據(jù)。圖2C展示了實驗驗證區(qū)域匯合性的結(jié)果。通過深入的理論分析和實驗驗證，研究者還揭示了遠(yuǎn)端消除反應(yīng)的熱力學(xué)和區(qū)域匯合性特征，為進(jìn)一步的有機(jī)合成方法的發(fā)展提供了新的思路和策略。

圖2. 反應(yīng)發(fā)展。

在圖3中，研究者探索了遠(yuǎn)端消除反應(yīng)的底物范圍，旨在評估該反應(yīng)對不同結(jié)構(gòu)底物的適用性。通過對1-、2-和3-取代的環(huán)癸烷醇以及烯烴底物進(jìn)行反應(yīng)，他們展示了該反應(yīng)對多種底物的容忍性和高效性。首先，他們發(fā)現(xiàn)1-取代環(huán)癸烷醇是最容易合成的，因此占了大部分的調(diào)查。他們發(fā)現(xiàn)，不論底物上的取代基是電子虧損還是電子富余的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，都能夠有效地發(fā)生遠(yuǎn)端消除反應(yīng)，生成相應(yīng)的十氫化萘衍生物。此外，他們還展示了在較溫和的條件下，如使用更少量的三氟甲磺酸，在克級規(guī)模上合成喹啉衍生物的可行性。

圖3. 環(huán)內(nèi)消除的底物范圍。

在圖4中，研究者進(jìn)一步探討了遠(yuǎn)端消除反應(yīng)的機(jī)理細(xì)節(jié)，特別是關(guān)于C–H活化、選擇性和區(qū)域匯合的問題。通過核磁共振研究和密度泛函理論（DFT）計算，他們提出了關(guān)于碳正離子中間體結(jié)構(gòu)和反應(yīng)途徑的假設(shè)。盡管之前的研究結(jié)果表明環(huán)癸基陽離子的存在，但他們的控制實驗排除了H2生成和環(huán)癸基陽離子的可能性。他們提出了一種新的機(jī)理模型，強調(diào)了反應(yīng)條件和反應(yīng)物的基性對H2排放和H+消除的決定作用。

圖4. 與超酸結(jié)果的比較。

為了進(jìn)一步探究遠(yuǎn)端消除反應(yīng)的選擇性以及產(chǎn)物的選擇性形成，研究人員進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計算，并在圖5中展示了競爭性消除反應(yīng)途徑的反應(yīng)能壘。從1,6-μ-橋聯(lián)陽離子A-a和1,5-μ-橋聯(lián)陽離子D-a出發(fā)，他們計算了遠(yuǎn)端消除和β消除的反應(yīng)軌跡。計算結(jié)果顯示，1,5-μ-橋聯(lián)陽離子D-a相比于1,6-μ-橋聯(lián)陽離子A-a更加穩(wěn)定，且遠(yuǎn)端消除反應(yīng)的動力學(xué)障礙較大。這解釋了為什么在實驗中觀察到的產(chǎn)物主要是十氫萘，而不是雙環(huán)[5.3.0]癸烷。這些計算結(jié)果對于理解遠(yuǎn)端消除反應(yīng)的選擇性及產(chǎn)物形成機(jī)理提供了重要線索。

圖5. 競爭性消除軌跡。

在圖6中，研究人員介紹了進(jìn)一步的合成應(yīng)用。通過利用受He, Liu和Chen等人啟發(fā)的HAT（氫原子轉(zhuǎn)移）介導(dǎo)的手段，他們探索了遠(yuǎn)端C–H活化產(chǎn)物的外消旋化反應(yīng)。實驗結(jié)果表明，使用azidobenziodoxole (BIN3, 14)可以實現(xiàn)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化，并提供了單一立體異構(gòu)體的產(chǎn)物。這一反應(yīng)展示了遠(yuǎn)端C–H活化產(chǎn)物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的潛力，并為合成化學(xué)領(lǐng)域提供了新的合成策略。

圖6. 進(jìn)一步的合成應(yīng)用。

研究結(jié)論

本文揭示了遠(yuǎn)端質(zhì)子消除這一獨特的C–H活化模式，為有機(jī)合成領(lǐng)域開辟了新的合成策略和反應(yīng)路徑。通過深入的實驗和理論研究，研究人員成功地開發(fā)了一種高效的方法，利用遠(yuǎn)端質(zhì)子消除反應(yīng)合成十氫萘。這一方法不僅具有區(qū)域轉(zhuǎn)換性，還無需引導(dǎo)基團(tuán)或貴金屬催化劑，表現(xiàn)出優(yōu)越的位點選擇性和產(chǎn)物選擇性。此外，遠(yuǎn)端質(zhì)子消除反應(yīng)還涉及中等環(huán)的應(yīng)變釋放，突破了小環(huán)應(yīng)變釋放在該領(lǐng)域的主導(dǎo)邏輯。通過該研究，我們不僅深化了對C–H活化反應(yīng)機(jī)理的理解，還為合成化學(xué)提供了一種新的思路，可以更高效地合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子。

在未來，這一研究成果將為有機(jī)合成化學(xué)家提供新的合成工具和策略，推動新型藥物和功能材料的開發(fā)。通過進(jìn)一步探索遠(yuǎn)端質(zhì)子消除反應(yīng)的機(jī)理和應(yīng)用，我們可以更好地理解和利用C–H鍵的活化，為綠色合成化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。此外，本研究還為有機(jī)合成化學(xué)的未來發(fā)展指明了方向，鼓勵研究人員開展更多創(chuàng)新性的研究，以解決合成化學(xué)中的挑戰(zhàn)，并為人類社會的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。

文獻(xiàn)信息

Phillip S. Grant et al. ,Remote proton elimination: C–H activation enabled by distal acidification.Science384,815-820(2024).DOI:10.1126/science.adi8997

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