第一作者：Jiaxiang Lu, Yang Yu

通訊作者：鄧力

通訊單位：西湖大學(xué)

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α-氨基膦酸（α-Aminophosphonic acids）是一類重要的α-氨基酸生物電子等排體，具有多種重要的生物學(xué)活性。本文報(bào)道了一種通過極其高效的有機(jī)催化劑實(shí)現(xiàn)的α-氨基膦酸酯的高對映選擇性異構(gòu)化反應(yīng)，其總轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）為20000-1000000。這種催化劑在ppm（百萬分之一）的低負(fù)載量下，對各種α-烷基亞膦酸酯實(shí)現(xiàn)了高達(dá)93%以上的對映體過量（ee）。

計(jì)算研究表明，這種小分子催化劑通過一系列弱鍵相互作用網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)了類似酶的催化效率，有效預(yù)組織了底物和催化劑形成類似過渡態(tài)復(fù)合物。考慮到底物耐受性、催化效率和機(jī)理，這種有機(jī)催化劑可以被視為一個(gè)小分子異構(gòu)酶。

圖文導(dǎo)讀

圖1：手性α-氨基膦酸酯的催化不對稱合成路線

圖2：α-氨基膦酸酯的范圍

圖3：密度泛函理論（DFT）計(jì)算

圖4：芳香環(huán)相互作用的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

總結(jié)展望

本研究開發(fā)了一種高效的α-亞氨基膦酸酯的不對稱異構(gòu)化反應(yīng)。該反應(yīng)由一種具有非凡催化效率的有機(jī)催化劑驅(qū)動(dòng)。該催化劑不僅能夠耐受廣泛的底物，還為一系列脂肪族氨基膦酸鹽提供了與酶相當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化數(shù)（TON）。

計(jì)算研究揭示了這種小分子催化劑遵循與酶催化相同的基本原理，通過形成底物-催化劑復(fù)合物，利用三個(gè)主要位點(diǎn)的弱鍵相互作用網(wǎng)絡(luò)有效預(yù)組織了底物和催化劑，實(shí)現(xiàn)了過渡態(tài)復(fù)合物的形成。

值得注意的是，單一鍵的約26°旋轉(zhuǎn)使得催化活性中心能夠精確地到達(dá)去質(zhì)子化和質(zhì)子化步驟的最佳位置，從而實(shí)現(xiàn)了卓越的質(zhì)子轉(zhuǎn)移催化。在催化效率和基本機(jī)制方面，這種小分子催化劑可以被視為一種異構(gòu)酶。

文獻(xiàn)信息

標(biāo)題：Practical Synthesis of Chiral α?Aminophosphonates with Weak Bonding Organocatalysis at ppm Loading

期刊：Journal of the American Chemical Society

DOI：10.1021/jacs.4c04129