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研究背景

隨著藥物化學領域的不斷發展，電親鹵化作為一種重要的反應工具備受關注。電親鹵化涉及將氯或溴原子引入有機分子中，既可以作為反應的前體，通過交叉偶聯反應引入其他功能基團，也可以直接影響最終藥物分子的性質。這一反應在藥物發現和合成中具有重要意義，因為許多獲得批準的藥物中含有氯或溴原子，并且它們的引入通常可以顯著改善藥物的活性和選擇性。

盡管電親鹵化在藥物化學中的重要性日益凸顯，但在復雜的分子結構和反應條件下進行電親鹵化仍然是一個挑戰。特別是對于一些具有特殊結構的化合物，例如含有三唑環的化合物，現有的反應條件和試劑往往無法滿足需求。歷史上，為了增強電親鹵化反應的效力，研究者們不斷嘗試發明新的試劑或者利用添加劑來激活已有的試劑。然而，這些方法仍然存在一定的局限性，例如穩定性、反應選擇性和可擴展性等方面的問題。

成果簡介

針對電親鹵化反應中存在的挑戰和局限性，美國斯克里普斯研究所（Scripps Research）Phil S. Baran教授課題組提出了一種基于變旋酰胺的新型鹵化試劑。變旋酰胺具有金字塔形氮的特殊結構，因此具有潛在的高反應活性。研究者們通過合成和表征了這類新型鹵化試劑，并對其在芳烴氯化和溴化反應中的應用進行了廣泛的評估和驗證。相關成果在Nature Chemistry期刊上發表了題為“Discovery of N–X anomeric amides as electrophilic halogenation reagents”的最新論文。

結果表明，這些新型試劑具有優異的反應性能，不僅可以在早期階段進行反應，還可以在后期階段進行反應，并且在批量和流動反應條件下都表現出良好的可擴展性和效率。通過這項研究，成功地解決了電親鹵化反應中存在的一系列問題，并為藥物化學領域提供了一種新的、高效的合成方法。

值得注意的是：這是Phil S. Baran大牛已發表的第7篇Nature Chemistry學術研究論文！

圖文解讀

為了展示電親鹵化作為一種有用的C-H功能化工具以及基于變旋酰胺試劑的設計和現狀，研究者在圖1a強調了氯和溴原子在藥物發現中的重要作用。許多藥物含有這些鹵素原子，其引入可以顯著提高先導結構的效力。例如，通過簡單地引入氯和溴原子，先導結構1和2的效力分別提高了幾個數量級（見圖1a，上）。然而，在復雜背景下進行電親芳烴鹵化仍具有挑戰性，例如在伏立康唑3中的簡單三唑鹵化（見圖1a，下）。

圖1b總結了歷史上增強電親鹵化反應性的策略。上部分展示了選定的鹵化試劑，包括N-鹵代丁二酰亞胺（NXS），1,3-二鹵-5,5-二甲基乙內酰脲（DXDMH），和三鹵異氰尿酸（TXCA）。下部分展示了常用的Lewis酸（LA）或Br?nsted酸、Lewis堿（LB）和氫鍵（HB）激活模式，這些添加劑能夠顯著提高已知鹵化試劑的反應性。圖1c介紹了變旋酰胺作為亞硝酰陽離子前體的廣泛應用，以及研究者設計的基于變旋酰胺的強力鹵化試劑。變旋酰胺的金字塔形氮具有獨特的能量儲存，能夠在鹵化后從sp³氮重新雜化為sp²中心，提供了“彈簧驅動”的反應動力。圖1d展示了本研究中實際合成的變旋酰胺鹵化試劑6和7及其應用。這些試劑通過實用的合成方法制備，在批量和流動化學設置中進行（雜）芳烴氯化和溴化方面表現出極高的有效性。研究者展示了這些試劑在不同反應體系中的優勢，并通過計算研究支持了變旋酰胺結構的關鍵作用。具體而言，氯化試劑6通過tBuOCl合成，而溴化試劑7通過AgOAc介導的Br2程序合成，均具有良好的穩定性和可擴展性。總之該圖展示了電親鹵化在藥物化學中的重要性、歷史上增強反應性的各種策略、變旋酰胺作為新型鹵化試劑的設計理念及其實用合成和應用，為進一步的藥物開發提供了有力工具。

圖1：親電鹵化是一種有用的C-H官能化工具：基于異構酰胺的試劑的最新技術和設計。

在圖2中，首先探索了變旋酰胺試劑在除了電親芳香取代反應之外的其他反應中的應用。實驗結果顯示，對于α-溴化反應和烯丙基溴化反應，試劑6和7展現出了優異的反應性能，產率明顯提高。此外，在流動化學中，試劑6的規模化應用也被證明是可行的，可以實現高產率的反應轉化。綜合來看，這些實驗和計算結果為我們提供了深入理解基于變旋酰胺的鹵化試劑的反應機理和性能特點的重要線索。

圖2. 6和7在其他反應模式和流動化學中的應用。

而圖3則進一步探討了試劑6相對于其他常用試劑的反應性能差異的原因。通過密度泛函理論（DFT）計算，發現試劑6具有更活躍的N-Cl鍵，其斷裂能量更低，導致更高的反應活性。此外，計算結果還表明，在試劑6的作用下，N原子從sp³重新雜化為sp²，伴隨著C-N鍵的縮短，釋放出大量的能量，進一步促進了反應的進行。這些結果不僅對于藥物化學領域中新藥物的設計和合成具有指導意義，還為開發更高效、更安全的有機合成方法提供了重要參考。

圖3. 基于DFT計算的機理研究。

研究結論

本文利用變旋酰胺結構的特殊性質，設計并開發了一類新型的鹵化試劑，通過利用嵌入的雜化或應變，實現了高效、選擇性的電親芳香鹵化反應。這項研究啟示我們不僅要關注化合物的結構和性質，還要深入探索其潛在的反應機制和應用價值。通過對變旋酰胺的深入理解和理論計算，研究者們發現了其在鹵化反應中的獨特優勢，進而設計出了具有高反應性和選擇性的新型試劑。這一發現為合成化學領域帶來了新的思路和方法，拓展了鹵化反應的應用范圍，有望推動相關領域的研究和發展。未來，可以進一步基于這一研究成果，設計出更多具有特殊結構和性能的化合物，拓展其在藥物合成和材料科學等領域的應用，為解決現實問題提供新的解決方案。

文獻信息

Wang, Y., Bi, C., Kawamata, Y. et al. Discovery of N–X anomeric amides as electrophilic halogenation reagents. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01539-4

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