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過渡金屬催化的1,3-二烯對映選擇性加氫反應為構建手性烯丙胺提供了一種直接的方法。迄今為止，所有報道的實例都使用了親核胺，并具有3,4-區域選擇性。

成果簡介

在此，上海交通大學丁奎嶺院士，中國科學院上海有機化學研究所王正副研究員和王曉明研究員等人首次使用三甲氧基硅烷和羥胺，并以結構適應性強的芳香族螺酮手性二膦（SKP）為配體，在鎳催化下對1,3二烯進行對映選擇性1,4-水合反應的實例，從而以優異的區域和對映選擇性高產率獲得了多種α取代的手性烯丙基胺。這種操作簡單的方法具有廣泛的底物范圍和出色的官能團兼容性，極大地拓展了手性烯丙基胺的化學空間。同時，通過實驗和 DFT研究，闡明了該反應的機理，并合理地解釋了該反應的區域和對映體選擇性。

相關文章以“Nickel Catalyzed Enantioselective 1,4-Hydroamination of 1,3-Dienes”為題發表在J. Am. Chem. Soc.上。

研究背景

手性胺作為亞結構廣泛存在于許多藥物和生物活性分子中（圖1a）。因此，開發用于立體控制C-N鍵構建的有效策略一直是合成界努力的方向。其中，過渡金屬催化的烯烴不對稱氫胺反應是各種胺的最直接方法之一。在此背景下，共軛二烯的催化不對稱分子間氫胺反應，因其原料的易得性和烯丙胺產品在精細化學合成中的合成多功能性而備受關注。另一方面，在1,3-二烯的催化不對稱分子間氫胺反應中控制區域和立體選擇性具有挑戰性，根據二烯的性質和取代模式，以及試劑和催化劑，可能會產生多達16種相應產物的異構體（圖1b）。在過去的二十年里，Hartwig、Malcolmson、Dong、Mazet、和Yin等小組的出色工作報道了一些過渡金屬催化的共軛二烯不對稱分子間氫化反應，這些反應提供了獲得各種光學活性環狀或無環狀烯丙基胺的有效途徑（圖1c）。

盡管取得了這些進展，但在所有這些情況下都只得到了加成的氫化產物，而無環二烯的1,4 -區域選擇性不對稱氫胺化反應仍然難以實現。由于大多數已開發的二烯加氫反應方案都涉及使用親核胺，從而設想在二烯不對稱加氫反應中采用”umpolung “策略（圖1d），即通過親核烯丙基金屬中間體與親電胺化試劑的截取，可能會產生不同于現有方法的區域選擇性。據我們所知，迄今為止還沒有金屬催化1,3-二烯對映選擇性1,4-氫化的先例。

圖文導讀

本文報道了鎳催化的1,4-二烯的對映選擇性1,3-氫胺化的第一個例子，通過使用SKP作為手性配體，以提供1-芳基取代的（E）-烯丙基胺，其立體中心位于空間位阻更強的碳上，具有出色的對映體過量（圖1e）。此外，還通過結合一系列實驗和DFT研究來研究其潛在機制，以合理化SKP/Ni催化的共軛二烯的對映選擇性氫胺反應的區域選擇性和對映選擇性。

圖1：1,3-二烯的催化不對稱加氫胺反應。

合成應用

為了證明操作簡單的方法在復雜分子結構的后期合成操作中的實用性，將來自某些藥物的二烯底物在標準條件下與2a進行不對稱氫胺反應，提供含有維生素E（4v）、非布司他中間體（4w）、卡格列凈中間體（4x）或恩格列凈中間體（4y）的產品，具有優異的區域和對映選擇性（圖2a）。此外，3e的克級合成進一步突出了這種轉化的實用性，該合成使用較低的催化劑負載生產，而不會影響收率或選擇性（圖2b）。通過利用烯基部分，烯丙胺3e分別容易轉化為手性環丙烷3ea或相應的環氧化物3eb，兩者均具有良好的收率和高立體選擇性（圖2c和2d）。此外，作為一種特別有吸引力的豐富原料，1,3-丁二烯1ad在與2q的反應中也表現良好，并順利地提供了相應的1,4-氫胺產物3qy。此外，2,3-二甲基-1,3-丁二烯1ae也是該反應中合適的偶聯伙伴，使相應的產物3qz具有良好的收率（圖2e）。

圖2：合成應用

機理研究

為了闡明其機理，使用氘代硅烷（Ph₂SiD₂）作為氫化物源（圖3a）。觀察到超過99%的氘摻入末端甲基，表明NiH的加入應該是一個不可逆的過程。同時，丁基化羥基甲苯（BHT，一種自由基清除劑）的存在對反應結果沒有顯著影響，表明自由基中間體不太可能參與轉化（圖3b）。當具有相反配置的內C=C鍵（即E-1za與Z-1zb）的二烯與2a反應時，只有E配置的產物6b分別作為高光學純度的對映異構體獲得（圖3c）。由同一手性催化劑與這兩種二烯立體異構體（E-1za和Z-1zb）形成的相反對映異構體的觀察表明，遷移插入應該發生在兩個底物的相反面上，并且產生的對映異構體可能是由(SKP)NiH立體選擇性遷移插入到二烯的末端C-C雙鍵中引起的。

為了進一步探究影響區域選擇性的因素，在標準條件下進行了共軛三烯1ab與2q的反應，以提供1,4-加合物6c作為高區域選擇性的主要區域異構體（圖3d），這與烷基取代的共軛二烯1u的反應形成鮮明對比，其中相應的區域異構體氫胺產物4u和4u’僅在沒有明確偏好的情況下獲得。綜上所述，這些結果表明1ab中的內烯基與二烯烴1a-t中的芳基取代基一樣，可能對反應的區域化學結果產生深遠的影響。

圖3：初步機理研究。

密度泛函理論計算

為了進一步理解其機理并合理化區域和對映選擇性的起源，作者使用SKP負載的Ni催化劑對二烯1a與苯甲酸嗎啉酯2a的氫胺化進行了密度泛函理論（DFT）的計算。圖4a描述了為反應機理的區域和對映決定步驟計算的能量分布。發現二烯1a與SKP-NiH催化劑INT1通過TS-1的加氫鎳化反應是放能和動力學控制，由于SKP配體的不對稱性，二烯1a的氫鎳化有四種可能的競爭途徑，過渡態用TS1a-d表示，其中（Si）面攻擊TS1a的動力學能壘（10.5 kcal/mol）低于所有其他三種途徑（11.8-13.9 kcal/mol）。此外，發現兩種（Si）-面攻擊途徑（TS1a/TS1b）都比（Re）-面攻擊途徑（TS1c/TS 1d）更有利，因此導致INT2a優先形成，并最終形成（S）-3a。隨后INT2a與胺親電試劑2a的反應也可以分別通過四種競爭過渡態（Ts2a-d）進行，導致通過N-O鍵裂解形成Ni(III) INT3a-d。

根據上述結果和文獻，本文提出了一種合理的反應機理（圖4c），Ni(I)物質I由SKP結合的Ni前驅體與硅烷在堿存在下生成，將插入1,3-二烯的末端雙鍵，生成相應的π-烯丙基-Ni(I)中間體II。隨后，胺親電試劑在中間體II的Ni(I)中心配位和N-O鍵裂解將得到高價Ni(III)中間體III，其中SKP以單齒方式與Ni結合。最后，在堿的輔助下，用氫硅烷對IV進行金屬轉移，將在下一個催化循環中再生NiH(I)。

圖4：密度泛函理論計算。

結論展望

綜上所述，本文開發了一種Ni/SKP催化的1,3-二烯的區域和對映選擇性氫胺反應。該方案具有良好的官能團耐受性和溫和的反應條件，能夠從具有優異的1,,4-區域選擇性和高水平的對映體控制（高達99% ee，>20：1 rr）的簡單二烯構建一系列對映體富集的烯丙胺（>50個樣本）。同時，藥物衍生物的成功官能化進一步展示了該反應的制備效用。

在實驗和理論研究相結合的基礎上，本文提出了一種使觀察到的區域和對映選擇性合理化的機制。預計這份報告可能會引發更多關于手性二膦配體和地球豐富的過渡金屬在不對稱催化化學中的應用的研究，其關于SKP/Ni催化的進一步研究正在進行中。

文獻信息

Chengdong Wang, Xingheng Wang, Zheng Wang,* Xiaoming Wang,* and Kuiling Ding*,?Nickel Catalyzed Enantioselective 1,4-Hydroamination of 1,3-Dienes, J. Am. Chem. Soc., https://doi.org/10.1021/jacs.4c03854

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