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研究背景

近年來，藥物分子中的芳香基團逐漸被富含C(sp3)的等構模仿物所替代，如雙環[n.1.1]烷，這一變化顯著改變了藥物的理化性質和藥代動力學特性，通常會提高臨床成功率。然而，與苯環相比，異芳香環的C(sp3)富含等構模仿物的結構相對稀缺，限制了其在藥物開發中的應用。異雙環[n.1.1]烷作為一種有前景的替代物，盡管其潛力巨大，但缺乏模塊化合成方法的局限性，限制了其深入研究。

成果簡介

為了解決這一問題，德國明斯特大學Frank Glorius院士團隊設想通過戰略性和選擇性地將不同的雜原子單元插入到雙環[1.1.0]丁烷中，以提供一種高度模塊化的平臺，進而獲取多樣化的異雙環[n.1.1]烷。近期，相關研究展示了通過光氧化還原催化的高選擇性和化學選擇性將酰胺自由基插入雙環[1.1.0]丁烷，從而直接獲得2-氧-4-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-烯。這些C(sp3)富含異雙環的結構與吡啶和嘧啶衍生物在幾何上具有相似性，暗示它們作為重要藥物異構體的潛力。以上成果在Nature Catalysis期刊上發表了題為“Photoredox-catalysed amidyl radical insertion to bicyclo[1.1.0]butanes”的最新論文。

因此，研究人員通過實現異雙環[n.1.1]烷的合成，不僅為藥物化學提供了新的思路，也為合成化學中的多樣化構建模塊奠定了基礎。這一研究進展預示著在藥物開發領域，異雙環[n.1.1]烷將具有廣泛的應用前景。

Frank Glorius，德國明斯特大學教授，德國國家科學院院士。長期從事催化反應設計方向的研究，并取得了一系列重要的研究成果，已在Science, Nat. Chem., Nat. Catal., JACS, Angew等期刊發表論文400余篇，連續多年入選“高被引科學家”，入選top 100 most influential chemists of the past 10 years (2010-2020)。

以催化化學為基礎進行各種各樣的有機合成方法學的開發。特別是具有新型骨架的N-雜環卡賓（NHC）IBiox的創制與應用、特別是在催化不對稱反應，C-H官能團方法學的應用開發上取得了顯著成果。

研究亮點

（1）本研究首次實現了對 bicyclo[1.1.0]butanes（BCBs）的 amidyl 自由基的高選擇性插入，成功合成了 2-oxa-4-azabicyclo[3.1.1]hept-3-enes。通過使用 N-amidocollidinium 四氟硼酸鹽作為 amidyl 自由基前體和 fac-Ir(ppy)3 作為光催化劑，研究人員克服了反應中多個潛在挑戰，提供了高效合成途徑。

（2）研究表明，這些新合成的異環雙環化合物展示出良好的結構剛性和明確的出口向量，這些特性在藥物化學中具有重要意義。此外，通過后續轉化反應，進一步驗證了這些異環雙環化合物作為合成化學中多功能構建塊的實用性。這些發現不僅豐富了異環雙環[n.1.1]烷的合成方法學，還為藥物開發中藥效改造提供了新的潛在結構基礎，尤其是作為吡啶和呋喃等重要藥物異構體的替代物，顯示出良好的藥物化學應用前景。

圖文解讀

圖1: 雜雙環[n.1.1]烷烴：藥物化學的前景和研究動機。

圖2: 反應進展和反應條件優化。

圖3: 雙環[1.1.0]丁烷bicyclo[1.1.0]butanes，BCBs酰胺基自由基插入反應的底物范圍。

圖4: 出口矢量分析和產品多樣化。

圖5: 機理研究。

圖6:計算反應坐標表面。

結論展望

本文展示了一種新穎的光氧化還原催化方法，通過將酰胺基自由基選擇性插入雙環[1.1.0]丁烷（BCBs），成功合成了2-氧-4-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-烯。這一研究不僅克服了傳統合成方法中的挑戰，還提供了一種溫和且高效的合成策略，展現了BCBs作為多功能構建塊的巨大潛力。通過對反應機理的深入研究，本文揭示了反應的區域選擇性和化學選擇性，強調了計算化學在理解反應能量學中的重要性。

此外，2-氧-4-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-烯的后合成修飾進一步展示了其在合成化學中的廣泛應用前景，尤其是作為藥物分子的等體比擬物。總體而言，本文的工作為異雙環[n.1.1]烷的合成提供了新思路，強調了異芳香基團的戰略性插入在藥物設計和開發中的重要性，開辟了進一步探索和開發新型藥物候選物的可能性。

文獻信息

Chintawar, C.C., Laskar, R., Rana, D. et al. Photoredox-catalysed amidyl radical insertion to bicyclo[1.1.0]butanes. Nat Catal (2024).

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