多組分反應——即三種或三種以上底物結合成產物的反應——在快速構建增加復雜性的化學構建塊方面非常有用，但通過酶來實現這種反應仍然很少見。這種限制主要是因為酶的活性位點通常不能處理多種底物，特別是涉及多種自由基中間體的情況下。近年來，化學催化自由基分選已成為多種有用反應的一種使能策略。然而，由于自由基的立體化學控制固有的困難，使得這種過程具有對映選擇性是極具挑戰性的。三組分酶交叉偶聯具有顯著的優點，但其發展面臨以下幾個挑戰：（1）由于酶的進化是為了特定的功能，在活性位點的限制范圍內，涉及多種底物/自由基的反應本質上是困難的；（2）實現三種不同自由基的選擇性，包括立體選擇性和化學選擇性，提出了一個額外的挑戰，例如抑制先前報道的雙自由基偶聯途徑；（3）克服這些酶的天然苯甲酸縮合反應性是至關重要的。
基于此，南京大學黃小強研究員和廈門大學王斌舉教授（共同通訊作者）等人重新設計了焦磷酸硫胺素依賴酶，通過協同可見光催化的方式，構筑了一種三組分光生物催化體系。其中，硫胺素依賴性酶普遍存在，促進了鍵的形成，突破了自然界的雙電子機制。
作者開發了一種雙光/生物催化系統，以利用具有化學選擇性和對映體選擇性的三組分自由基交叉偶聯。作者以三種現成的起始材料——醛類作為?；杂苫绑w，α-溴羰基作為親電自由基前體，烯烴作為自由基受體——為起點，重新利用的三組分自由基酶（3CRE）可以獲得多種富集對映體的酮類。該方法取得了優異的立體選擇性，33個例子中有25例對映選擇性達到≥97% ee。
相關工作以《Synergistic photobiocatalysis for enantioselective triple radical sorting》為題在發表在最新一期《Nature》上。
本文的第一作者分別是南京大學邢仲秋博士和劉福露特任副研究員、廈門大學馮鍵強博士。
作者選擇了4-苯基基苯甲醛（1a）作為酰基供體、苯乙烯（2a）作為烯烴組分、溴丙酮（3a）作為親電性自由基前體，三種組分作為模板底物，探索了[Ru(bpy)3]Cl2?6H2O和ThDP依賴酶的催化體系。在藍色發光二極管（450-460 nm LEDs）的照射下，作者最初篩選了多種硫胺素二磷酸（ThDP）依賴性酶。值得注意的是，只有來自熒光假單胞菌（PfBAL）的苯甲醛裂解酶的無細胞裂解物才能促進所需的三組分反應。它產生產物(S)-4a的產率僅為3%，對映體過量（ee）高達90%。
經過廣泛的工程設計，作者確定了最優變體3CRE-1，具有5個突變。直接使用無細胞裂解物，3CRE-1獲得了70%的4a產率和99.5% ee，繞過了天然安息香凝聚（5% 5a）。通過分子動力學模擬和半理性的迭代位點特異性突變策略對酶進化改造，作者發現T481L、A480G位點突變對反應的對映選擇性有一定提升，Q113H、N283F位點對反應的收率有顯著提升，通過五輪突變獲取了最優的突變體。經過廣泛的條件優化，3CRE-1被確定為模型反應的最佳變異體。對照實驗明確證實，蛋白質、ThDP輔助因子、光氧化還原催化劑和可見光對于實現這種新的反應性都是必不可少的。
一系列具有對芳基或雜芳基取代基的醛產生了良好的結果，具有完美的對映體選擇性（所有≥99% ee，4a-f）。值得注意的是，對雜芳基酮（4c-f）是過渡金屬催化的C-H功能化的有趣底物，具有弱配位和強配位位點。芳香醛，無論是給電子基團還是吸電子基團，也被很好地容納（4g-k），鄰氟苯甲醛（4l）和苯并噻吩醛（4m）順利進行。
不管取代基的電子性質（4n-q）和取代位置（4q-s）如何，大量現成的烯烴被成功轉化為富集對映體的1, 5-二酮。雜環烯烴如噻吩基（4t）、呋喃基（4u）和吡啶基（4v）與光生物催化體系相容，而偶聯二烯的主要產物為1, 7-二酮（4w）。此外，使用不同的自由基前體可引入一系列功能基團，如酮（4y-aa）、酯（4ab, 4ae）和腈（4ac），進一步擴大了產品的多樣性。利用市售的二氟甲基化試劑3g，成功合成了對映體增強二氟酮（4ad）。總之，優異的立體化學控制、溫和的反應條件和對官能團的廣泛耐受性使這種新的自然生物催化成為實現分子復雜性的引人注目的替代方案。
南大今年已發Nature/Science成果如下：
2024年2月22日，南京大學譚海仁教授等人報道了在大面積全鈣鈦礦疊層組件領域取得新突破，其穩態光電轉換效率高達24.5%，刷新了全鈣鈦礦疊層組件的世界紀錄效率，為全鈣鈦礦疊層電池的量產和商業化應用奠定了技術基礎。
2024年3月27日，南京大學物理學院杜靈杰教授等人利用極端條件下的偏振光散射技術在砷化鎵量子阱中對分數量子霍爾效應的集體激發進行了測量，世界上首次觀察到引力子激發（引力子模）——引力子在凝聚態物質中的新奇準粒子。
2024年8月14日，南京大學王濤教授等人首次揭示了星系中心黑洞的質量是調制星系中原子氫氣體含量的最關鍵的物理量：中心黑洞質量越高的星系其原子氫氣體含量越低。
2024年9月26日，南京大學朱嘉教授與加州大學米寶霞教授等人報道了通過仿生鹽土植物的“選擇性吸收-儲存-釋放”機制，成功開發界面光熱鹽湖提鋰技術，該技術利用界面光熱蒸騰效應，強化納米通道傳質并驅動高精度離子分離，實現了高選擇性、低能耗、低碳排放的太陽能鹽湖提鋰。
2024年10月14日，南京大學譚海仁教授、吉林大學張立軍教授和劍橋大學Samuel D. Stranks等人報道了不均勻性的另一個關鍵來源——電子傳輸層沉積過程中形成的頂部界面（ETL，C60）。
Synergistic photobiocatalysis for enantioselective triple radical sorting. Nature, 2024
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