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研究背景

二氟甲基（CF?H）基團因其獨特的氫鍵供體特性和代謝穩定性，可替代羥基（OH）、氨基（NH?）等基團，提升藥物分子的藥理性能和化學穩定性。然而，以對映選擇性方式將CF?H基團引入C(sp3)中心的合成方法仍面臨挑戰。現有方法多依賴于手性前體或底物結構的局限性，難以廣泛適用，且產物對映選擇性和底物兼容性較低。近年來，過渡金屬催化的自由基反應表現出在復雜分子構建中具有巨大的潛力，但實現自由基過程中的手性控制仍鮮有成功案例。

成果簡介

基于此，辛辛那提大學劉巍教授等人提出了一種銅催化的手性二氟甲基化策略，通過烷基自由基中間體，實現了對映選擇性地將二氟甲基（CF?H）基團引入C(sp3)中心。該研究以“Enantioconvergent Copper-Catalysed Difluoromethylation of Alkyl Halides”為題發表在Nature Catalysis期刊上，該方法適用于多種功能化烷基鹵代物，并在復雜分子和藥物衍生物的后期功能化中表現出良好的兼容性，為開發手性含氟分子和自由基催化提供了新思路。

研究亮點

1. 提出了一種銅催化的手性一致性反應，通過自由基途徑實現了C(sp3)-CF?H鍵的高效構建。該方法首次解決了二氟甲基化中對映選擇性控制的難題，為開發手性含氟分子提供了全新思路。

2. 該方法適用于多種功能化烷基鹵代物，覆蓋酯、酰胺、醇等多種醫藥和農藥相關分子，并表現出優異的對映選擇性（高達99% e.e.）。

3. 借助密度泛函理論（DFT）計算和實驗驗證，揭示了非共價相互作用（氫鍵和π-π作用）在對映選擇性中的關鍵作用，為進一步開發類似自由基催化的手性轉化反應奠定了理論基礎。

圖文導讀

圖1 銅催化的烷基鹵化物二氟甲基化反應的設計

圖1展示了手性C(sp3)-CF?H中心在藥物化學中的重要性，以及銅催化手性一致性二氟甲基化反應的設計原理和實現路徑。首先，圖1a強調了CF?H基團在藥物分子中的獨特作用，如其在增強藥物代謝穩定性和氫鍵供體功能方面的重要性。CF?H基團在開發新型藥物（如Inavolisib和LPC-233）中表現出顯著優勢，分別通過與靶蛋白的氫鍵和靜電相互作用提高藥效。

圖1b提出了一種新的反應策略，即通過銅催化劑和手性配體的協同作用實現對映收斂的二氟甲基化。與傳統的手性二氟甲基化方法相比，這種策略利用自由基中間體，避免了對手性前體的依賴，從而顯著擴展了底物范圍。圖1c進一步詳細描述了反應設計的關鍵要素，特別是使用含電子缺陷的手性二胺配體來調控催化過程，通過非共價相互作用（如氫鍵和π-π相互作用）實現高對映選擇性和高反應效率。這一創新催化體系為含CF?H基團的手性分子合成提供了全新解決方案。

圖2 銅催化的烷基鹵化物對映收斂二氟甲基化反應的適用范圍

圖2展示了銅催化手性一致性二氟甲基化反應的底物范圍和反應性能。通過優化的反應條件，研究團隊驗證了該反應對多種烷基鹵代物的廣泛適用性，并顯示出優異的產率和對映選擇性（e.e. 高達99%）。首先，圖中列出了反應適用的α-鹵酰胺底物，包括簡單的烷基和環狀取代基，均在溫和條件下實現了高產率（65%-85%）和高對映選擇性（90%-99% e.e.）。其次，圖2還展示了反應對具有其他功能基團（如酯、羧酸、醇和羰基等）底物的耐受性，證明了催化體系的通用性。

此外，該反應對復雜分子如藥物和天然產物的后期功能化也表現出良好兼容性，特別是對不飽和鍵和雜環結構的高選擇性。值得注意的是，圖中數據強調了不同取代基和溶劑對反應結果的影響，如高極性溶劑會略微降低對映選擇性。這一結果表明，優化的催化體系能夠在分子復雜性與反應選擇性之間取得理想平衡，為廣泛構建含二氟甲基的手性分子提供了有效工具。

圖3 對映收斂二氟甲基化反應的合成應用

圖3展示了銅催化手性一致性二氟甲基化反應在復雜分子合成中的應用和潛力，特別是在藥物、農藥和天然產物功能化方面的多樣性和高效性。首先，圖3a通過一系列化學轉化說明了手性二氟甲基化產物的進一步功能化潛力。例如，將二氟甲基化酰胺還原為手性二氟甲基胺或氧化為原胺，均保持了高對映選擇性。

此外，該反應實現了(S)-布洛芬的二氟甲基衍生物合成，驗證了其在規模化制備中的可行性。圖3b展示了二氟甲基化反應在藥物和農藥開發中的應用，如成功合成了BMS-270394和五氯草的二氟甲基化衍生物，為功能分子的優化提供了新思路。圖3c和3d進一步擴展了反應在天然產物和藥物分子后期功能化中的應用。研究實現了膽酸衍生物和抗癌藥物氯氮平的二氟甲基化改性，并保持了高對映選擇性，證明了該反應體系的溫和性和兼容性。這些應用表明，該手性一致性二氟甲基化反應能夠快速、高效地實現復雜分子的功能化，為手性含氟分子的設計與開發提供了強大的技術支持。

圖4 反應機理與催化循環分析

圖4展示了銅催化手性一致性二氟甲基化反應的機理研究與催化循環分析。首先，圖4a通過自由基捕捉實驗（使用DMPO捕捉烷基自由基）和環丙基底物的開環實驗，證明了該反應經歷了烷基自由基中間體。進一步的EPR譜分析顯示，銅(I)催化劑與烷基鹵代物之間發生單電子轉移（SET），生成了具有銅(II)特征的中間體，驗證了自由基路徑的可行性。圖4b通過對單一手性底物的二氟甲基化研究，驗證了該反應的手性一致性機理。

結果表明，反應通過 “立體破壞”過程，將兩種對映異構體都轉化為相同的手性產物。最后，圖4c提出了完整的催化循環，包括：（1）通過配體修飾的銅(I)與二氟甲基鋅試劑形成銅(I)-CF?H化合物；（2）與烷基鹵代物反應生成烷基自由基和銅(II)-CF?H中間體；（3）自由基與銅(II)-CF?H結合，形成銅(III)中間體；（4）還原消除生成目標產物并再生催化劑。這一機理研究表明，配體的氫鍵和π-π作用是對映選擇性的關鍵，揭示了銅催化二氟甲基化反應的本質特征，為未來開發類似反應提供了理論支持。

圖5 理論計算與結構解析

圖5展示了通過密度泛函理論（DFT）計算研究銅催化手性一致性二氟甲基化反應中對映選擇性的機理，并揭示了反應關鍵中間體的結構特征和非共價相互作用。首先，圖5a描述了DFT計算中Cu(II)中間體與烷基自由基結合的能量路徑。結果表明，烷基自由基從Re面結合比從Si面結合需要的活化能更低，這導致了R-構型產物的大量生成。

進一步的計算顯示，Cu(III)中間體通過還原消除形成C-CF?H鍵的過程同樣更傾向于R-產物的生成。圖5b揭示了手性選擇性來源于非共價相互作用，包括配體與底物之間的氫鍵作用和π-π相互作用。例如，配體的酰胺氫與底物的羰基形成穩定的氫鍵，而電子缺陷的芳基與底物芳基間的π-π作用有助于穩定過渡態。此外，Si面結合時存在的空間排斥效應進一步增強了Re面結合的優勢。這些計算結果與實驗數據高度吻合，表明配體設計對反應手性選擇性至關重要。

結論展望

本研究開發了一種銅催化的手性一致性二氟甲基化策略，通過使用含電子缺陷的手性二胺配體，實現了多種烷基鹵代物的高效二氟甲基化。該方法展示了廣泛的底物適用性，在溫和條件下實現了高對映選擇性（高達99% e.e.）和良好的產率。同時，本研究提出的自由基反應手性調控策略也為開發更多不對稱自由基催化轉化提供了理論和技術基礎，具有重要的學術和工業應用前景。

文獻信息

Enantioconvergent Copper-Catalysed Difluoromethylation of Alkyl Halides. Nature Catalysis.

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劉巍，Nature Catalysis！

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