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研究背景

銠基配合物在C-H鍵活化領域表現(xiàn)出強大的催化能力，但其在氫氨化等其他反應中的應用仍較少，且反應選擇性和底物適用范圍有限。氫氨化反應作為一種經(jīng)濟性良好的方法，能高效構建手性胺結(jié)構，是不對稱合成中的重要工具。然而，目前主要集中在中心手性化合物的構建，對軸手性的氫氨化研究較為匱乏。此外，利用炔烴這一豐富的反應底物進行擇軸選擇性氫氨化的研究尚未實現(xiàn)。

成果簡介

基于此，山東大學李興偉教授與浙江大學洪鑫教授等人提出了一種酸控制的對映發(fā)散策略，成功實現(xiàn)了炔烴的不對稱擇軸選擇性氫氨化反應。該研究以“Rhodium-catalyzed atropodivergent hydroamination of alkynes by leveraging two potential enantiodetermining steps”為題，發(fā)表在《Science Advances》期刊上。這一技術突破不僅擴展了不對稱催化領域的研究范疇，也為手性胺類化合物的高效合成提供了新的方法和策略，具有潛在的工業(yè)和藥物開發(fā)應用價值。

研究亮點

1. 首次實現(xiàn)通過酸控制的對映發(fā)散反應：該研究利用不同酸性添加劑，調(diào)控炔烴氫氨化反應路徑中的關鍵手性決定步驟，實現(xiàn)了高效生成對映異構體產(chǎn)物。

2. 拓展了手性銠催化劑的應用范圍：研究創(chuàng)新性地將手性銠(III)催化劑應用于炔烴的不對稱擇軸選擇性氫氨化反應，生成具有軸手性的胺類化合物，展現(xiàn)了銠(III)催化劑在C-H活化以外不對稱催化領域的廣闊潛力。

3. 廣泛的底物普適性：反應體系適用于多種炔烴和氫化試劑，生成的產(chǎn)物具有高區(qū)域選擇性、立體選擇性和對映選擇性。

圖文導讀

圖1 Rh(III)催化劑在不對稱催化及對映發(fā)散氫氨化中的應用

圖1A展示了手性銠(III)環(huán)戊二烯基配合物（CpXRh(III)）在不對稱催化中的應用，包括C-H鍵活化、炔烴環(huán)化等經(jīng)典應用，突出其在催化反應中的功能多樣性。圖1B對比了已有的對映發(fā)散催化模式與本研究的創(chuàng)新策略。

傳統(tǒng)模式多通過調(diào)控單一反應步驟（如過渡態(tài)的配位環(huán)境變化）實現(xiàn)手性產(chǎn)物的選擇性，本研究提出了一種全新的反應模式：通過調(diào)控兩種潛在手性決定性步驟，利用它們的能壘差異在不同酸性條件下實現(xiàn)對映發(fā)散。圖1C具體說明了酸控制反應路徑的關鍵原理。使用AdCOOH酸時，手性產(chǎn)物的(R)-構型由炔烴插入決定步驟；而使用MesCOOH酸時，質(zhì)子化步驟成為手性決定步驟，生成(S)-構型。這種全新的雙步驟手性決定模式大幅拓展了對映發(fā)散催化的設計思路，并通過采用酸簡單調(diào)控實現(xiàn)高對映選擇性，為手性催化領域提供了重要的理論支持和實踐指導。

圖2 銠(III)催化炔烴對映發(fā)散氫氨化的反應范圍及選擇性

圖2詳細展示了銠(III)催化炔烴對映發(fā)散氫氨化反應的底物適用范圍以及手性產(chǎn)物的對映選擇性表現(xiàn)。研究通過對兩組標準條件（條件A：AdCOOH/AdCOOAg；條件B：MesCOOH/MesCOOAg）的探索，分別生成(R)-和(S)-構型的手性產(chǎn)物，并驗證了反應體系的普適性和高選擇性。

圖中結(jié)果顯示，不同炔烴底物（包括取代的芳基炔烴和烷基炔烴）與多種氫胺化試劑（包括初級、次級和三級胺）均能高效反應，生成具有優(yōu)異對映選擇性的軸手性化合物。對于AdCOOH（條件A），產(chǎn)物的對映選擇性達到87%-96% ee，而對于MesCOOH（條件B），產(chǎn)物的對映選擇性稍低但仍保持在良好范圍內(nèi)。

此外，某些底物在條件B下的對映選擇性甚至高于條件A，展現(xiàn)了反應體系的獨特性和靈活性。研究進一步通過對不同取代基的影響進行分析，確認反應的手性控制源于酸性條件對反應路徑的精準調(diào)控。整體而言，圖2證明了該反應體系具有廣泛的底物適用性和出色的對映選擇性，揭示了該催化策略在合成手性胺類化合物中的實際應用潛力。

圖3 代表性產(chǎn)物的合成應用

圖3展示了炔烴對映發(fā)散氫氨化產(chǎn)物在后續(xù)合成中的多樣化應用，驗證了產(chǎn)物的合成潛力和實用價值。

首先，圖3A描述了產(chǎn)物5與偶氮化試劑在非手性Rh(II)催化劑作用下進行N-烷基化反應，生成具有全新N-N手性軸的化合物43，且不損失其對映純度。這一反應實現(xiàn)了動態(tài)動力學控制下的手性傳遞。

其次，圖3B展示了產(chǎn)物4在堿性條件下通過甲基碘與N-Ts基團的轉(zhuǎn)換，生成N-OMe取代的化合物44，為后續(xù)化合物修飾提供了便利。

最后，圖3C將產(chǎn)物5作為手性添加劑應用于釕催化的環(huán)化反應中，與砜氧亞胺和砜氧鎓鹽類底物偶聯(lián)，得到具有中等對映選擇性的產(chǎn)物45。這些結(jié)果說明氫氨化反應生成的手性胺類化合物不僅具有良好的結(jié)構穩(wěn)定性，還可通過簡單后續(xù)轉(zhuǎn)化和功能化實現(xiàn)多樣化應用。

圖4 對映發(fā)散氫氨化反應的機理研究

圖4總結(jié)了對映發(fā)散氫氨化反應的實驗機制研究，闡明了手性控制的機理。首圖4A展示了反應的中間體分離實驗。通過將氫化試劑與手性銠(III)催化劑在堿性條件下反應，成功分離出環(huán)金屬化中間體46和47，并通過X射線對中間體47進行結(jié)構表征。圖4B通過將中間體46作為催化劑的對比實驗，證實了該中間體在催化循環(huán)中的重要作用。

此外，圖4C通過平行的同位素效應實驗揭示了不同酸性條件下的關鍵步驟差異。在AdCOOH條件下，質(zhì)子化對反應速率的貢獻較小（同位素效應為1.4）；而在MesCOOH條件下，質(zhì)子化成為限速步驟（同位素效應為2.8）。圖4D通過競爭實驗驗證了不同酸的相對活性，結(jié)果表明MesCOOH的催化效果優(yōu)于AdCOOH。綜合這些實驗結(jié)果，研究明確了酸在切換反應路徑中的關鍵作用，進一步支持了對映發(fā)散通過改變手性決定步驟實現(xiàn)的機制。

圖5 采用不同酸在DCE溶劑中炔烴插入和質(zhì)子化反應的勢能分析

圖5通過密度泛函理論(DFT)計算研究了炔烴對映發(fā)散氫氨化反應的潛在自由能面，揭示了不同酸性條件下反應路徑的細節(jié)以及手性控制的本質(zhì)。圖5A展示了在AdCOOH條件下的自由能變化，表明炔烴插入步驟是決定反應速率和手性的關鍵步驟。在此條件下，炔烴插入的最低能壘路徑通過TS13生成(R)-構型產(chǎn)物，而質(zhì)子化步驟的能壘較高，對反應選擇性的影響較小。圖5B描述了在MesCOOH條件下的自由能變化，顯示質(zhì)子化步驟成為限速步驟。MesCOOH的高酸性降低了質(zhì)子化的能量障礙，使質(zhì)子化成為主導手性選擇的關鍵步驟，并偏向(S)-構型產(chǎn)物。

此外，理論計算還揭示了兩種酸的活性差異，MesCOOH體系的整體能壘低于AdCOOH體系，與實驗數(shù)據(jù)相符。通過比較兩種酸條件下的反應路徑，研究證明對映發(fā)散源于不同酸控制下關鍵手性決定步驟的切換。這種基于雙步驟手性控制的模式，為設計更多對映發(fā)散催化體系提供了理論支持，同時進一步驗證了酸性條件在不對稱催化中的重要性。

結(jié)論展望

本研究利用手性銠(III)催化劑成功實現(xiàn)了首次通過酸控制的炔烴對映發(fā)散氫氨化反應。該體系以簡單的酸調(diào)控為核心，通過切換反應路徑中的關鍵手性決定步驟（炔烴插入與質(zhì)子化），實現(xiàn)了高對映選擇性，能夠在相同催化劑作用下生成(R)-和(S)-構型的產(chǎn)物。研究通過系統(tǒng)的實驗和理論計算，不僅闡明了酸在反應路徑調(diào)控中的關鍵作用，還揭示了對映發(fā)散的內(nèi)在機制。該方法在手性化學品和藥物分子合成中的潛在應用價值巨大，有望進一步擴展至更多底物和反應類型。

文獻信息

Rhodium-catalyzed atropodivergent hydroamination of alkynes by leveraging two potential enantiodetermining steps. Science Advances.

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