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廈大用兩篇Nature告訴你，“少吃為啥可以延緩衰老”！

2024年12月18日，廈門大學張宸崧和林圣彩院士課題組，一日兩篇Nature，并以背靠背的形式在線發表。實在是強！

接下來，讓我們一起來觀摩一下大佬們的杰作！

1.石膽酸結合TULP3激活乙酰化酶和AMPK延緩衰老

石膽酸（LCA），在哺乳動物的熱量限制過程中積累，并能夠激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），從而減緩衰老。然而，LCA如何激活AMPK并引發這些生物學效應的分子機制尚不清楚。

在這項研究中，研究者發現LCA通過增強去乙酰化酶（乙酰化酶）的活性，進而去乙酰化并抑制液泡H⁺-ATP酶（v-ATPase），從而通過溶酶體葡萄糖感知途徑激活AMPK。

通過蛋白質組學分析，研究者鑒定出與去乙酰化酶1（SIRT1）共同免疫沉淀的蛋白質中，TUB樣蛋白3（TULP3）作為LCA受體，是一種去乙酰化酶相互作用蛋白。

具體來說，LCA結合TULP3后通過變構激活去乙酰化酶，隨后去乙酰化v-ATP酶V1E1亞單位的K52、K99和K191位點。肌肉特異性表達V1E1突變體（3KR），模擬去乙酰化狀態，能夠強烈激活AMPK，并在衰老小鼠中重建肌肉活力。

在線蟲和果蠅中，LCA依賴于TULP3同源物tub-1和ktub分別激活AMPK，從而延長壽命和健康壽命。該研究表明，LCA通過激活TULP3–去乙酰化酶–v-ATP酶–AMPK通路，重現了熱量限制的益處。

圖1 LCA引起v-ATP酶去乙酰化激活AMPK。

圖2 乙酰化酶是v-ATP酶去乙酰化所必需的。

圖3 TULP3是LCA激活乙酰化酶的結合蛋白。

圖4 LCA-TULP3-sirtuin-v-ATPase軸具有恢復活力的作用。

綜上所述，研究者確定了TULP3是LCA的受體。在與LCA結合后，TULP3激活乙酰化酶，乙酰化酶反過來去乙酰化并抑制v-ATPase傳遞LCA信號，激活溶酶體AMPK通路，進一步提高NAD⁺水平。總之，這種級聯導致了后生動物的抗衰老作用。

2.石膽酸表現出熱量限制的抗衰老作用

熱量限制（CR）是一種促進健康和延長壽命的飲食干預方法。熱量限制引發了體內代謝物的產生和循環方面的多種變化，但尚不清楚哪些改變的代謝物是熱量限制生理效益的關鍵。

在這項研究中，研究者使用代謝組學分析了在熱量限制過程中表現出豐度變化的代謝物，并進行了后續功能驗證。

研究者發現，石膽酸（LCA）是其中一種代謝物，它單獨就能在小鼠中再現熱量限制的效應。這些效應包括激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、促進肌肉再生以及恢復抓握力量和運動能力。

LCA還能夠激活AMPK，并在秀麗隱桿線蟲（C. elegans）和果蠅（D. melanogaster）中誘導延長壽命和健康壽命的效應。由于C. elegans和D. melanogaster無法合成LCA，這些結果表明，一旦給這些動物施用LCA，它們能夠傳遞LCA的信號效應。

通過敲除AMPK，研究者發現LCA引起的表型在這三種動物模型中都被完全消除。綜合來看，研究者確認了僅通過施用熱量限制調節上調的代謝物LCA，就能夠以依賴AMPK的方式為多細胞生物提供抗衰老效益。

圖1 CR處理小鼠血清可激活細胞和小鼠體內的AMPK。

圖2 CR后LCA增加，負責AMPK的激活。

圖3 LCA發揮恢復活力的作用依賴于AMPK。

圖4 LCA延長了壽命和健康壽命。

值得注意的是，研究者選擇了pAMPKα(T172)和pACC水平的升高作為篩選CR血清中AMPK激活劑的標準。可能還有其他尚未確定的代謝物在不改變這兩個因素的情況下激活AMPK。

例如，化合物A-769662激活AMPK，但不增加pAMPKα(T172)水平，而煙葉苷激活AMPK而不影響pACC水平。總之，研究者確定LCA是CR誘導的代謝物，可以以AMPK依賴的方式表型CR的作用。

此外，Nature期刊專門針對這兩篇文章做了相應的評述，兩篇評述的題目分別是“A bile acid could explain how calorie restriction slows ageing”和“Why eating less slows ageing: this molecule is key”。

由于篇幅過長，這里不多做介紹了，感興趣的，可以上Nature官網自行查看！

中心思想，其實就是一句話—“少吃，為什么可以延緩衰老？”

看來，為了延年益壽，我們還是要適當少吃啊！

參考文獻

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature(2024).?

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y.et al.?Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction.?Nature (2024).?

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太炸裂！廈大同一課題組，一天背靠背兩篇Nature！

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