多能細(xì)胞可以產(chǎn)生不同的細(xì)胞類型，這些細(xì)胞類型由細(xì)胞激活或停用功能并保留先前輸入的記憶時遇到的分化信號的特定序列決定。

2024年12月23日，德國明斯特大學(xué)Seraphine V. Wegner教授在國際頂級期刊Nature Chemistry發(fā)表題為《Adaptive metal ion transport and metalloregulation-driven differentiation in pluripotent synthetic cells》的研究論文，Sayuri L. Higashi、博士生Yanjun Zheng、Taniya Chakraborty為論文共同第一作者，Seraphine V. Wegner教授為論文通訊作者。

Seraphine V. Wegner，德國明斯特大學(xué)教授。其研究興趣為合成生物學(xué)、光遺傳學(xué)、細(xì)胞間粘附、多細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

Yanjun Zheng，德國明斯特大學(xué)博士生，曾就讀于蘇州大學(xué)，師從于謙。已發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文，被引300余次。

在這里，作者通過整合三種休眠的脫輔基金屬酶在合成細(xì)胞中實現(xiàn)了多能性，使得它們可以根據(jù)特定金屬離子與離子載體轉(zhuǎn)運的序列而分化成不同的命運。

在第一個分化步驟中，作者選擇性地將三種細(xì)胞外金屬離子輔因子之一轉(zhuǎn)運到多能巨型單層囊泡（GUVs）中，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)pH值升高、過氧化氫產(chǎn)生或GUV裂解。

原子模擬證實，由于膜中離子載體之間的相互作用，先前添加的離子載體抑制了后續(xù)離子載體的傳輸。

因此，添加第二個離子載體會在多能GUV中引起抑制的反應(yīng)，而第三個離子載體不會導(dǎo)致進(jìn)一步的反應(yīng)，聯(lián)想到末端分化的GUV。根據(jù)添加三種離子載體的順序，多能GUV可以分化為五種終產(chǎn)物。

圖1：設(shè)計具有選擇性金屬離子傳輸?shù)亩嗄苄院铣杉?xì)胞

圖2：通過金屬離子傳輸在合成細(xì)胞中激活apo-金屬酶

圖3：在合成細(xì)胞中通過特定金屬離子傳輸選擇性激活金屬酶

圖4：先前添加的離子載體對后續(xù)離子載體傳輸?shù)挠绊?/span>

圖5：POPC雙層中離子載體的分子動力學(xué)（MD）模擬

圖6：通過順序添加離子載體對多能性GUVs的不同激活

綜上，作者研究了在合成細(xì)胞中，通過特定序列傳輸金屬離子共價體（ionophores）來激活不同的休眠無金屬酶（apo-metalloenzymes），實現(xiàn)多能性合成細(xì)胞向不同產(chǎn)物的分化。

研究發(fā)現(xiàn)，合成細(xì)胞能夠根據(jù)金屬離子共價體的添加順序，展現(xiàn)出增加細(xì)胞內(nèi)pH、產(chǎn)生過氧化氫或細(xì)胞溶解等不同反應(yīng)，模擬了生物細(xì)胞在多階段分化過程中對信號的響應(yīng)和記憶。

不僅展示了合成細(xì)胞在模擬生物細(xì)胞分化過程中的潛力，而且為設(shè)計能夠響應(yīng)外部信號并進(jìn)行復(fù)雜分化的合成生物系統(tǒng)提供了新的思路。

這一發(fā)現(xiàn)對于合成生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)以及生物修復(fù)等領(lǐng)域具有重要意義，因為它提供了一種不依賴于基因編碼的細(xì)胞分化和功能調(diào)控的新方法，有望在未來應(yīng)用于生物傳感器、藥物遞送系統(tǒng)以及生物能源設(shè)備的開發(fā)。

Higashi, S.L., Zheng, Y., Chakraborty, T.?et al.?Adaptive metal ion transport and metalloregulation-driven differentiation in pluripotent synthetic cells.?Nat. Chem.?(2024).