復雜分子的合成始于初步設計階段，在這個階段，研究者們根據類似反應，通過策略和可行性對可能的路線進行篩選。然而，隨著分子復雜性的增加，可預測性會降低；即使是經驗豐富的化學家也不可避免地會通過反復試驗來識別目標分子途中的可行中間體。

2024年12月23日，美國斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi教授在國際頂級期刊Nature發表題為《Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection》的研究論文，李春雨為論文第一作者，Ryan A. Shenvi教授為論文通訊作者。

Ryan A. Shenvi，美國斯克利普斯研究所教授。在賓夕法尼亞州立大學獲得學士學位，師從John Desjarlais 和 Raymond Funk；2008年在斯克利普斯研究所獲得博士學位，師從Phil S. Baran（40歲當選為美國科學院院士）；隨后在哈佛大學進行博士后研究，導師：E.J. Corey（諾獎得主/有機化學泰斗）；2010年作為獨立PI加入斯克利普斯研究所，2014年獲得終身教職。

Ryan A. Shenvi教授的課題組致力于復雜分子合成、催化和結構生物學的研究，已發表多篇學術論文，被引6000余次。

李春雨，美國斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi課題組研究生，本科畢業于中國科學技術大學。

作者在合成picrotoxane倍半萜時遇到了這樣的問題，其中模式識別方法預期成功，但結構上的微小變化導致了失敗。

為解決這個問題，同時避免繁瑣的猜測和檢查實驗，作者構建了一個難以捉摸的后期中間體類似物的虛擬庫，這些類似物根據反應類別進行分類，并改變了合成路徑。這種方法的效率導致了二十五種天然存在的picrotoxanes的簡單路線。

昂貴的密度泛函理論（DFT）過渡態計算被更快的反應物參數化所取代，以提高可擴展性，并在這種情況下提供機制信息。

該方法作為人工或計算機輔助合成規劃（CASP）的附加搜索，適用于在文獻或反應數據庫中很少出現的高復雜性目標和/或步驟。

圖1：觀察與研究設計

圖2：合成入口和虛擬庫

圖3：使用計算中間體合成三種picrotoxanes

圖4：參數化和預測

圖5：通過虛擬庫選擇輔助的化學空間導航

綜上，作者描述了通過虛擬庫選擇進行二十五種picrotoxanes的全合成，通過計算機輔助的設計和反應參數化，提高了合成復雜分子的效率和可預測性。

研究人員不僅實現了對一系列自然存在的picrotoxanes的高效合成，還展示了一種新的合成規劃方法，對于復雜分子的合成規劃具有重要意義，尤其是在文獻或反應數據庫中缺乏代表性的高復雜目標和/或步驟。

此方法在包括加速新藥開發、自然產物合成以及化學空間的探索都具有廣泛的應用前景，有助于研究者們發現和優化具有生物活性的復雜分子，推動化學合成領域的進步。

Li, C., Shenvi, R.A. Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection.?Nature?(2024).