傳統的共軛加成反應通過β-親核加成生成穩定的α-負離子中間體，而逆共軛加成則是通過α-親核加成進行，然而由于電子結構的不匹配，逆共軛加成反應相對較少研究。近年來，氟化物在藥物設計、農藥化學以及功能性材料中扮演著越來越重要的角色，特別是CF3基團，它不僅能顯著提升分子的疏水性和代謝穩定性，還能提高藥物的生物可利用性和選擇性。因此，發展新的高效引入CF3基團的方法成為有機合成領域的熱點問題。尤其是在傳統方法難以實現的反應路徑下，利用光催化等新興技術進行逆共軛加成反應顯得尤為重要。
基于此，河南師范大學張貴生教授、張志國教授、劉統信副教授團隊等人提出了一種通過可見光引導的逆共軛加成策略，實現了對α,β-不飽和酰胺和酯的高效功能化，尤其是在逆共軛加成過程中引入了CF3基團。本研究成果以“Inverse conjugate additions of acrylic amides and esters with F/Cl/O/N-nucleophiles and CF3+?reagents”為題，發表在《Science Advances》期刊上。
1、本研究首次提出并實現了通過可見光光催化引導的逆共軛加成反應。與傳統的β-親核加成不同，研究通過光催化實現了α-親核加成反應，從而克服了電子不匹配的難題，并為有機合成提供了新的思路。
2、研究成功開發了通過逆共軛加成反應同時引入CF3基團與多種親核基團（如氟、氯、氧和氮）的高效方法。
3、實驗結果表明，該方法具有良好的底物適應性和優異的功能團耐受性，能夠在溫和條件下實現多種具有挑戰性的底物的高效轉化。
圖1展示了α,β-不飽和化合物的不同共軛加成反應，尤其強調了三氟甲基（CF3）基團的引入對化學反應的影響。圖A展示了近年來一些重要藥物中引入C(sp3)─CF3鍵的應用，這一化學鍵的引入不僅能夠改善藥物的脂溶性和生物利用度，還能提高其代謝穩定性和選擇性，因此CF3基團在現代藥物設計中扮演著重要角色。圖B則描述了傳統的α,β-不飽和酰胺和酯類化合物的共軛加成反應，這種反應通常通過β-親核加成來進行，產生穩定的α-負離子中間體，隨后通過親電性試劑或質子來中和生成β-加成產物。圖C展示了本文創新的逆向共軛加成反應，采用了α-位特異性的親核加成，這一反應通過改變反應路徑克服了傳統β-加成路徑的電子不匹配問題。圖D進一步解釋了這種逆向共軛加成的工作模式，討論了該方法的具體挑戰，例如如何利用合適的光催化劑來有效地將反應路徑從常規的β-加成轉變為α-加成。
圖2詳細展示了三氟甲基-氟化反應在不同丙烯酰胺和丙烯酸酯底物中的應用。研究人員通過優化反應條件，在N-苯基丙烯酰胺、α-芳基取代丙烯酰胺、β-取代丙烯酰胺等多種底物上進行反應，成功地獲得了高產率的氟化產物，產率范圍從33%到95%不等。圖中還展示了α-芳基取代的丙烯酰胺底物相比于α-烷基取代底物具有更好的反應活性和更高的產率，進一步證明了芳基取代的底物能夠更好地穩定中間體的α-碳正離子，這對于提高反應的產率至關重要。同時，圖中還展示了該反應的可擴展性，研究者成功地將這一反應擴展到了克級規模的合成中，證明了該方法在大規模合成中的可行性與實用性。
圖3展示了三氟甲基-氯化反應在α,β-不飽和酰胺和酯類中的適用范圍，特別是對氯源的選擇和反應條件的優化。研究人員通過使用Py·HCl和TBACl作為氯源，發現TBACl表現出比Py·HCl更高的反應活性。該反應成功地在多種底物上進行了氯化反應，產物的收率在59%到76%之間。與三氟甲基-氟化反應相比，三氟甲基-氯化反應的產率略低，這一現象可能與氯源的電子效應和反應中間體的穩定性有關。圖3還展示了各種丙烯酰胺和丙烯酸酯的反應結果，其中α-芳基取代的丙烯酰胺類底物表現出較好的反應性，而β-取代的底物在反應中產率較低。
圖4展示了三氟甲基-醚化反應在α,β-不飽和酰胺和酯類中的應用，重點考察了不同醇類作為親核試劑的影響。反應條件經過優化后，初級和次級醇類均表現出較好的反應性，反應的產率從64%到87%不等。初級醇由于立體效應較小，通常能提供更高的產率，而次級醇在反應中則表現出較低的產率。此外，圖4還探討了不同醇類對反應選擇性的影響，結果表明，醇類親核試劑在該反應中的應用極為廣泛，能夠合成多種具有三氟甲基基團的醚化產物。
圖5介紹了三氟甲基-羥基化反應的適用范圍，使用水作為親核試劑進行反應。研究人員通過優化反應條件，成功地在丙烯酰胺和丙烯酸酯底物上實現了高效的羥基化反應，產率范圍從72%到92%。圖中進一步展示了水作為親核試劑的優點，它不僅具備很高的親核性，而且在反應中能夠生成α-羥基化的三氟甲基化合物。
圖6展示了三氟甲基-酰氧基化反應的適用范圍，探討了以醋酸和丙酸等羧酸為親核試劑的反應。實驗結果表明，使用這些羧酸作為親核試劑，可以在α,β-不飽和酰胺和酯類上進行高效的酰氧基化反應，產率范圍從47%到75%。圖中還展示了不同酸類對反應產率的影響，發現醋酸和丙酸在反應中的表現較為優異，而某些復雜的酸類底物在反應中的產率較低。
圖7展示了三氟甲基-胺化反應在α,β-不飽和酰胺和酯類中的應用，主要使用吡唑作為氮源進行反應。研究結果表明，吡唑在該反應中表現出了較高的反應活性，并成功地引入了三氟甲基基團到α-位置，生成了α-吡唑基CF3–含氟酰胺。圖中還探討了其他氮源的應用，發現吡唑是最有效的氮源，可以獲得較好的產率。
圖8展示了三氟甲基化反應的機制研究。通過一系列對照實驗和自由基捕獲實驗，研究者們探討了三氟甲基自由基在反應中的角色。實驗結果表明，在三氟甲基化過程中，三氟甲基自由基是反應的關鍵中間體之一。具體而言，對照實驗表明，在沒有Ru(II)催化劑或光照的條件下，反應不會進行，且起始底物幾乎完全恢復，表明催化劑和光照對于反應的順利進行至關重要。自由基捕獲實驗使用了2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO），并通過質譜分析檢測到TEMPO捕獲產物，這表明反應過程中生成了自由基中間體。此外，加入BHT抑制了反應，產生了氧化產物，進一步證明了自由基的參與。這些實驗結果支持了三氟甲基自由基在反應中的生成和參與過程，并驗證了通過光催化生成三氟甲基自由基后，能夠引發α-自由基中間體的形成。最終，強氧化性的Ru(III)催化劑將該α-自由基氧化為α-碳正離子，從而實現了逆向共軛加成的反應機制。
本文提出了利用可見光引發的光氧還原催化反應，通過逆共軛加成策略實現了α,β-不飽和酰胺和酯類化合物的多功能化，尤其是與三氟甲基基團的結合。該方法展現了廣泛的底物適應性和優異的功能團耐受性，特別是在藥物化學、農業化學以及材料科學中的潛在應用。通過引入逆向的α-親核加成，本文不僅解決了傳統β-加成的電子不匹配問題，還為合成具有α-功能化CF3基團的化合物提供了新的途徑。這一創新的反應策略極大地豐富了多功能化反應的手段，并為復雜分子的后期功能化提供了新的思路。
Inverse conjugate additions of acrylic amides and esters with F/Cl/O/N-nucleophiles and CF3+?reagents, Science Advances,?https://doi.org/10.1126/sciadv.adt2715.
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