三陰性乳腺癌（TNBC）是一種極具破壞性的乳腺癌亞型，通常伴隨著高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移性，臨床治療難度大。盡管放療、化療等治療方法在一定程度上有效，但由于免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME），使得免疫治療效果較差，尤其是在免疫冷腫瘤中，抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制。近年來，刺激干擾素基因（STING）通路作為一種重要的抗腫瘤免疫反應(yīng)途徑，成為了癌癥免疫治療的研究熱點(diǎn)。激活STING通路能夠促進(jìn)類型I干擾素的分泌及促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，重塑腫瘤微環(huán)境，可提升免疫治療的效果。然而，現(xiàn)有的大多數(shù)STING激動(dòng)劑需要通過腫瘤局部注射，存在藥物傳遞效率低和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。為此，如何精準(zhǔn)激活STING通路并避免不良反應(yīng)成為了研究的難點(diǎn)。

基于此，廣西醫(yī)科大學(xué)寧峙彭教授、沈陽藥科大學(xué)王開元博士、廣州醫(yī)科大學(xué)張?zhí)旄桓苯淌凇⑿录悠聡⒋髮W(xué)陳小元院士、香港科技大學(xué)唐本忠院士等人合作提出了創(chuàng)新的光熱免疫聯(lián)合治療策略，開發(fā)了一種具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）性質(zhì)的光熱劑TBTP-Bz。該分子通過優(yōu)化吡啶銨結(jié)構(gòu)中的N-取代基，增強(qiáng)了分子的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，并實(shí)現(xiàn)了優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化效率和NIR-II熒光發(fā)射。該研究以“Pyridinium Rotor Strategy toward a Robust Photothermal Agent for STING Activation and Multimodal Image-Guided Immunotherapyfor Triple-Negative Breast Cancer”為題，發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上。

寧峙彭，現(xiàn)任廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺疾病防治中心主任、教授。主要研究方向?yàn)槟[瘤納米治療劑的研發(fā)及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用。以第一/通訊作者身份發(fā)表SCI論文20余篇，部分成果刊登于Journal of Clinical Oncology、ACS Nano、Advanced Science、Biomaterials、Cell Reports Physical Science（封面文章）等國際頂級(jí)期刊。

唐本忠，中國科學(xué)院院士。1957年出生于湖北省潛江市；1982年于華南理工大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位，1985年、1988年先后獲日本京都大學(xué)碩士、博士學(xué)位；曾在多倫多大學(xué)從事博士后研究工作。1994年加入香港科技大學(xué)，2009年增選為中國科學(xué)院院士，2013年入選英國皇家化學(xué)會(huì)會(huì)士。作為AIE概念的提出者和研究的引領(lǐng)者，唐本忠教授累計(jì)發(fā)表學(xué)術(shù)論文1700余篇，被引用136000余次，h-指數(shù)為166(來源2022/04/23谷歌學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)），自2014年以來連續(xù)入選化學(xué)和材料雙領(lǐng)域高被引用科學(xué)家。同時(shí)，唐本忠教授先后獲得多項(xiàng)榮譽(yù)及獎(jiǎng)勵(lì)，如國家自然科學(xué)一等獎(jiǎng)（2017，第一完成人）、何梁何利科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)（2017）、第27屆夸瑞茲密國際科學(xué)獎(jiǎng)（2014）、美國化學(xué)會(huì)高分子學(xué)術(shù)報(bào)告獎(jiǎng)（2012）、國家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)（2007，第四完成人）、裘槎高級(jí)研究成就獎(jiǎng)（2007）、中國化學(xué)會(huì)高分子基礎(chǔ)研究王葆仁獎(jiǎng)（2007）和愛思唯爾出版社馮新德聚合物獎(jiǎng)（2007）等。現(xiàn)擔(dān)任Wiley旗艦新刊《Aggregate》主編。專業(yè)方向：有機(jī)化學(xué)、材料學(xué)、高分子化學(xué)、生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)。

1、本研究提出了一種新型的基于吡啶銨結(jié)構(gòu)的旋轉(zhuǎn)分子策略，優(yōu)化了光熱轉(zhuǎn)化效率和NIR-II熒光發(fā)射，解決了傳統(tǒng)光熱劑的光熱效率低的問題。

2、通過外泌體-脂質(zhì)體雜化納米顆粒（AMFL），該系統(tǒng)不僅增強(qiáng)了腫瘤靶向性，還能在NIR激光照射下精準(zhǔn)地控制藥物釋放，提升STING激活效果。

3、通過光熱效應(yīng)觸發(fā)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）和STING通路的激活，聯(lián)合促進(jìn)了樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，并激活了CD T細(xì)胞，為乳腺癌免疫治療提供了新策略。

圖1?AMFL設(shè)計(jì)與光熱免疫聯(lián)合治療策略

圖1展示了AMFL的設(shè)計(jì)與光熱免疫聯(lián)合治療策略。該圖詳細(xì)描述了AIE光熱劑TBTP-Bz與STING激動(dòng)劑MSA-2通過外泌體-脂質(zhì)體雜化納米顆粒（AMFL）進(jìn)行聯(lián)合遞送的設(shè)計(jì)。AMFL系統(tǒng)通過外泌體膜的特異性受體與腫瘤細(xì)胞表面受體的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向遞送，確保藥物能夠在腫瘤區(qū)域積累。圖中展示了該系統(tǒng)在NIR激光照射下的光熱效應(yīng)，其中AMFL通過其光熱特性在腫瘤區(qū)域升溫，促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫原性死亡（ICD）。此過程有效釋放STING激動(dòng)劑MSA-2，激活STING通路并引發(fā)類型I干擾素的分泌，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別和攻擊。此圖強(qiáng)調(diào)了該治療策略在增強(qiáng)腫瘤免疫原性、提升免疫反應(yīng)以及誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟方面的關(guān)鍵作用，展示了其在免疫治療中的潛力。

圖2?AIE光熱治療劑的優(yōu)化及其理論研究

圖2展示了三種分子的結(jié)構(gòu)及其在聚集狀態(tài)下的光學(xué)特性，特別是TBTP-Bz在NIR-II區(qū)域的光學(xué)特性。TBTP-Bz是通過在吡啶銨結(jié)構(gòu)中優(yōu)化N-取代基設(shè)計(jì)獲得的，顯著增強(qiáng)了分子旋轉(zhuǎn)并提高了聚集狀態(tài)下的光熱轉(zhuǎn)換效率和熒光發(fā)射強(qiáng)度。圖中還通過分子動(dòng)力學(xué)模擬展示了TBTP-Bz在水溶液中的分子聚集行為，并揭示了其較弱的分子間相互作用力和電荷轉(zhuǎn)移特性，導(dǎo)致其在聚集態(tài)下展現(xiàn)出較高的光熱轉(zhuǎn)化效率和NIR-II熒光增強(qiáng)。該分子設(shè)計(jì)有助于避免傳統(tǒng)光熱劑的π-π堆積問題，提高了在生理環(huán)境中的光熱轉(zhuǎn)換能力，從而為腫瘤深層成像和有效光熱治療提供了理想的材料。

圖3?AMFL的制備及表征

圖3展示了AMFL通過外泌體和脂質(zhì)體雜化的方式制備的過程，強(qiáng)調(diào)了該系統(tǒng)的腫瘤靶向能力和藥物遞送效率。外泌體表面含有腫瘤細(xì)胞特異性受體，能夠增強(qiáng)AMFL對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性。通過透射電子顯微鏡（TEM）觀察，AMFL的粒徑約為80 nm，適合通過靜脈注射進(jìn)入小鼠體內(nèi)。圖3還展示了AMFL的粒徑分布、電位及其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，確保其在生物體內(nèi)能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定存在并有效地遞送藥物。

圖4?AMFL誘導(dǎo)的ICD和選擇性STING刺激引發(fā)的免疫反應(yīng)

圖4展示了AMFL在免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）與STING通路激活中的作用。圖中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AMFL在光熱治療后能夠有效引發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），這一過程通過多個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志物的變化得到驗(yàn)證。具體來說，圖中顯示了AMFL誘導(dǎo)的細(xì)胞ATP釋放、Calreticulin（CRT）外移以及高遷移率蛋白1（HMGB1）釋放，這些都是ICD的經(jīng)典標(biāo)志，表明AMF通過光熱效應(yīng)破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，啟動(dòng)了免疫系統(tǒng)的應(yīng)答。

此外，圖4還展示了AMFL通過激活STING通路進(jìn)一步增強(qiáng)免疫反應(yīng)的過程。通過Western blot分析，確認(rèn)了STING通路的關(guān)鍵分子在AMFL治療后被顯著激活。STING激活后，產(chǎn)生的類型I干擾素（如IFN-β）和促炎細(xì)胞因子（如TNF-α）有助于增強(qiáng)腫瘤的免疫性，進(jìn)而促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟與功能提升，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)一步表明，AMFL治療組中的樹突狀細(xì)胞呈現(xiàn)出更高的成熟度，能夠更有效地激活CD T細(xì)胞，并促進(jìn)其抗腫瘤反應(yīng)。

圖5?AMFL在體內(nèi)的多模態(tài)腫瘤成像

圖5展示了AMFL在小鼠體內(nèi)通過NIR-II熒光成像、光聲成像（PAI）和光熱成像（PTI）技術(shù)的多模態(tài)成像效果。圖中展示了AMFL在腫瘤區(qū)域的長(zhǎng)時(shí)間滯留與靶向性，證明AMFL能夠高效地積累在腫瘤部位并保持較長(zhǎng)時(shí)間的熒光信號(hào)。同時(shí)，圖5還展示了AMFL在光熱治療過程中引發(fā)的腫瘤溫度變化，顯示NIR激光照射后腫瘤部位的溫度升高，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的熱損傷。通過光聲成像（PAI）進(jìn)一步證實(shí)了AMFL在腫瘤部位的信號(hào)增強(qiáng)，展示了其在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用潛力。

圖6?AMFL在小鼠體內(nèi)的腫瘤抑制與免疫效應(yīng)

圖6展示了AMFL在雙側(cè)腫瘤小鼠模型中的治療效果，評(píng)估了其對(duì)原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處腫瘤的抑制作用。圖中展示了不同治療組（如AMFL+NIR、FL、PBS等）的小鼠腫瘤體積和腫瘤重量變化，結(jié)果表明AMFL聯(lián)合NIR激光照射能夠顯著抑制原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，并有效防止腫瘤的擴(kuò)散。圖6還通過組織學(xué)分析（HE染色）驗(yàn)證了AMFL治療組腫瘤細(xì)胞的顯著損傷，進(jìn)一步證明了AMFL在抗腫瘤免疫治療中的潛力。

本研究提出的AMFL系統(tǒng)通過結(jié)合光熱療法和免疫治療，為三陰性乳腺癌提供了一種全新的治療策略。研究結(jié)果表明，可通過進(jìn)一步優(yōu)化AMFL系統(tǒng)，提升藥物釋放的精度和控制能力，有望在臨床治療中取得更好的療效。此外，結(jié)合其他治療手段如化療或靶向治療，可能進(jìn)一步提高治療效果。AMFL的多模態(tài)影像特性和精準(zhǔn)的免疫激活功能使其在癌癥免疫治療中具有廣闊的前景。

Pyridinium Rotor Strategy toward a Robust Photothermal Agent for STING Activation and Multimodal Image-Guided Immunotherapy for Triple-Negative Breast Cancer. Journal of the American Chemical Society,?https://doi.org/10.1021/jacs.4c15534.

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